Enfermedad Renal Autosomica Dominante

 

¿Qué es la enfermedad renal poliquística?

La enfermedad renal poliquística (ERP) es una enfermedad hereditaria definida por el desarrollo patológico de quistes renales con contenido líquido que provocan el agrandamiento del órgano y la enfermedad renal crónica. Es una enfermedad poliquística autosómica dominante del riñón (EPADR), siendo la enfermedad renal hereditaria más frecuente y la cuarta causa más común de insuficiencia renal en todo el mundo. La enfermedad autosómica recesiva es rara, por lo general se identifica antes del parto o durante el período neonatal por la presencia de riñones ecogénicos en la ecografía.

La enfermedad renal poliquística es una enfermedad hereditaria definida por el desarrollo patológico de quistes renales con contenido líquido que provocan el agrandamiento del órgano y la enfermedad renal crónica.

¿Quién padece la EPADR?

La EPADR se presenta en diversos consultorios médicos y es más prevalente que la combinación de la enfermedad de Huntington, la fibrosis quística, el síndrome de Down, la enfermedad de células falciformes, la hemofilia y la distrofia miotónica. Una revisión reciente halló que su incidencia varía notablemente entre los diferentes continentes, y oscila entre 3,9 y 15,3 casos por millón de habitantes por año.

Las tasas de prevalencia varían según la ubicación geográfica. Dinamarca: 1/10.005 casos; Francia, 1/11.116; Gales, 1/24.597 y Japón, 1/40.338. En el Reino Unido, el número de pacientes por médico general a tiempo completo varía considerablemente en diferentes áreas, pero si el número medio de pacientes por médico de cabecera es de 1.800, cada médico de cabecera podría tener 1 o 2 pacientes con EPADR.

Los individuos afectados tienen 50% de riesgo de transmitir la afección a su descendencia (herencia autosómica dominante). La historia familiar no siempre es positiva, y 6-8% de todos los casos de EPADR han resultado de una mutación de novo.

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¿Cuál es la causa de la EPADR?

En el 80-85% de los casos la EPADR está causada por una mutación heterocigota en 1 de 2 genes (PKD1) en el cromosoma 16 o PKD2 en el cromosoma 4. La mutación conduce a la disfunción de los productos de la proteína correspondiente (policistina 1 y 2), dando lugar a vías de señalización celular aberrantes con un crecimiento celular aumentado o desorganizado y la secreción de líquido que se acumula formando quistes.

Se cree que el momento del inicio y la gravedad de la enfermedad están relacionados con la reducción de la función de la policistina por debajo de un umbral crítico. La evidencia de estudios de casos y controles y la opinión de los expertos indican que la afección es más grave en los pacientes con mutaciones PKD1, quienes experimentan un comienzo más temprano de problemas clínicos y menor supervivencia.

¿Cómo se manifiesta clínicamente la EPADR?

Los pacientes pueden presentar un síntoma después del estudio de detección motivado por sus antecedentes familiares conocidos, o después de realizar estudios por imagen.

Estudios genéticos para la EPADR
Los expertos sostienen que para diagnosticar la EPADR puede requerirse un estudio genético en las siguientes circunstancias:

• Imágenes renales dudosas o atípicas, incluyendo a potenciales donantes vivos de riñón 
• Enfermedad discordante dentro de una familia; búsqueda diagnóstica prenatal o preimplante
• Enfermedad grave de aparición temprana; debido al riesgo de recurrencia en embarazos futuros.

El costo actual de las pruebas genéticas limita su utilización rutinaria; si se planifica hacer la prueba se recomienda el asesoramiento genético apropiado con un genetista. 

La evolución clínica de la enfermedad es variable (en particular la edad de aparición de la insuficiencia renal en la etapa terminal) y está influenciada por la mutación causante. La gravedad también puede variar dentro de una familia que tiene la misma mutación genética, lo que sugiere la participación de genes o factores ambientales modificadores.

Los médicos deben tener en cuenta el impacto psicológico de la EPADR y su influencia negativa sobre la calidad de vida, sobre todo a medida que la enfermedad avanza, como se comprobó en estudios de sección transversal. La opinión de los expertos describe una prevalencia elevada de ansiedad y depresión (>60%) en los pacientes. Un metaanálisis reciente destacó 5 áreas de interés en la perspectiva de los pacientes: dolor "no validado", incertidumbre, culpa, paternidad y divulgación a sus hijos.

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¿Cómo se diagnostica la EPADR?

Personas con antecedentes familiares de EPADR

La EPADR se diagnostica con mayor frecuencia mediante la ecografía abdominal. Existen criterios diagnósticos relacionados con la edad de las personas en situación de riesgo (aquellos con antecedentes familiares de EPADR).

Factores de riesgo de progresión de la EPADR

• Genotipo: una mutación truncada de PKD1 es predictiva de un inicio de nefropatía terminal a una edad más temprana. 
• La edad de la insuficiencia renal terminal en un familiar es predictiva del genotipo familiar.
• Hombre
• Hipertensión
• Manifestación del tracto urinario antes de los 35 años

Estos criterios derivaron del análisis de una gran cohorte de pacientes con diagnóstico genético de EPADR confirmado. La opinión de los expertos es que la ecografía convencional es subóptima para excluir la EPADR en individuos <40 años con antecedentes familiares, una población que potencialmente es de donantes vivos de riñón. En este grupo de edad se recomienda hacer pruebas genéticas para excluir la enfermedad. Sin embargo, la opinión de los expertos también es compatible con el uso de imágenes por resonancia magnética en individuos de 16-40 años; un recuento total de quistes renales <5 excluye el diagnóstico de EPADR.

Según la opinión de los expertos, el cribado con ecografía de los adultos asintomáticos en situación de riesgo que tienen antecedentes familiares de EPADR es beneficioso, pues permite el tratamiento precoz de las complicaciones, ya  que los beneficios superan a los riesgos. Es importante tener en cuenta que los criterios diagnósticos están relacionados con la edad, de modo que una ecografía negativa en un adulto joven <40 años no debe excluir la condición. Antes de la prueba deben discutirse las implicancias de un diagnóstico positivo y el individuo debe recibir apoyo para poder tomar una decisión informada sobre cómo proceder. Algunos jóvenes adultos en situación de riesgo pueden preferir no saber.

Las recomendaciones de cribado pueden cambiar en diferentes países debido a la disponibilidad de tratamientos nuevos. No se recomienda el cribado diagnóstico de niños asintomáticos. Sin embargo, los expertos aconsejan hacer estudios de detección de la hipertensión a partir de los 5 años de edad en los niños en situación de riesgo, con el fin de identificar y tratar esa patología y prevenir las complicaciones cardiovasculares posteriores.

Personas sin antecedentes familiares de EPADR

Un 10-15% de los pacientes con diagnóstico de EPADR no reportan antecedentes familiares, lo que puede deberse a una mutación nueva, la falta de registro médico de los padres, la incapacidad para hacer el estudio en los familiares o, la presencia de la enfermedad en estadio leve (subclínica). Los síntomas, signos e investigaciones radiológicas deben ser considerados cuidadosamente, y se debe considerar el diagnóstico alternativo de EPADR.

El agrandamiento bilateral de riñones con quistes y la presencia de quistes en el hígado y el páncreas son diagnósticos de EPADR. Si después de la detección incidental de numerosos quistes (>10 en cada riñón) en las imágenes, el diagnóstico de EPADR es altamente probable y es necesario hacer una historia familiar detallada para facilitar el diagnóstico e identificar a otros miembros de la familia en situación de riesgo. Las pruebas genéticas solo se realizan para indicaciones clínicas específicas.

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¿Cómo se controla la progresión?

En algunos estudios de cohorte se han identificado algunos factores de riesgo de progresión de la EPADR. Dicha progresión se define en última instancia por la aparición de una nefropatía terminal. Un problema clave es identificar los factores predictivos de progresión rápida, con el fin de evaluar el riesgo y seleccionar a los pacientes que pueden beneficiarse con los tratamientos nuevos.

Los expertos recomiendan que el índice de filtrado glomerular estimada (IFGe) permanezca dentro del rango normal durante muchos años, a pesar de una importante carga de la enfermedad renal quística debida a la hiperfiltración compensatoria. Cuando la función renal comienza a disminuir, la tasa media de deterioro que presentan los pacientes del grupo placebo en los ensayos clínicos es de 2,3 hasta 3.7 ml/min/1,73 m3 por año.

Los estudios del CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies in Polycystic Kidney Disease) apoyan el uso del volumen total del riñón (medido en la resonancia magnética) como un biomarcador de la progresión de la EPADR. Una tasa de aumento del volumen total del riñón ≥5% por año es un predictor de la rápida progresión de la enfermedad.

Para seleccionar a los pacientes con riesgo de progresión rápida de la enfermedad que requieren tratamiento o estudios clínicos se puede utilizar la Clasificación de Mayo, que utiliza las imágenes de la EPADP y se basa en el volumen total del riñón.

¿Se puede retardar la progresión?

Una revisión sistemática de Cochrane de intervenciones preventivas de la progresión de la ERP concluyó que había poca evidencia de mejoría de los resultados del paciente con el uso de varios tratamientos potenciales debido a que los revisores consideraron ensayos clínicos individuales no concluyentes y la evidencia de un beneficio en los resultados alternativos fue insuficiente.

Tolvaptán

Un ensayo clínico clave demostró que la administración de tolvaptán durante 3 años dio lugar a una reducción del 50% en la tasa anual del crecimiento del riñón (aumento del volumen total del riñón 2,8% por año vs. al 5,5% por año en el grupo placebo) y, una reducción del 33% en la tasa de disminución de la función renal (valor de la recíproca de la creatinina -2.61 (mg/ml)-1 por año vs. -3,81 mg/ml-1 por año con el placebo). Sobre la base de estos resultados, el tolvaptán ha sido aprobado para ser utilizado como el primer tratamiento específico para retardar la progresión en la ERP.

El uso del tolvaptán, un antagonista del receptor 2 de la vasopresina está aprobado en Japón, Canadá, la Unión Europea y el Reino Unido. Las recomendaciones para el uso y la elegibilidad del paciente varían entre los países y los sistemas de atención de la salud. Dentro de Europa, excluyendo Inglaterra y Gales, se recomienda para los pacientes con "enfermedad rápidamente progresiva" en los estadios renales terminales 1-3 (en Inglaterra y Gales, solamente en las etapas 2-3).

No hay una definición establecida de "enfermedad rápidamente progresiva." Sin embargo, los grupos de trabajo de la UK Renal Association y la European Renal Association han elaborado recomendaciones basadas en la evidencia que pronto estarán disponibles y facilitarán el tratamiento de pacientes elegibles.

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Otros tratamientos

Otros tratamientos basados en la evidencia disponible no son específicos para la enfermedad. La opinión de los expertos apoya el tratamiento de la hipertensión con medicamentos que bloquean el sistema renina angiotensina aldosterona. El ensayo clínico HALT-PKD halló que los pacientes (edad 15-49 años) con EPADR precoz (IFGe >60 ml/min) tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para alcanzar una presión arterial objetivo más baja (≤110/75 mm Hg) se beneficiaron de una reducción en la tasa anual de incremento del volumen total del riñón (5,6% vs. 6,6%), mayor reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo (-1,17 g/m2/año vs. -0,57g/m2/año) y una reducción de la excreción urinaria de albúmina (disminución de 3,77% vs. un aumento del 2,43%) en comparación con aquellos con una presión arterial objetivo mayor (120/70-130 / 80 mm Hg).

En los niños, un único ensayo clínico aleatorizado mostró que el tratamiento con pravastatina durante 3 años retardó la progresión de la enfermedad, definida por menor aumento del volumen total de riñón en 3 años (23% vs. 31% con placebo) . Sin embargo, este beneficio no fue confirmado en los adultos.

Otro tratamiento nuevo que está en etapa de evaluación en ensayos clínicos incluye análogos de la somatostatina y se centrará tanto en los quistes renales como hepáticos.

Manejo en atención primaria y momento para la derivación al nefrólogo

En 2015 se publicaron las recomendaciones del primer consenso sobre tratamiento de la EPADR, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Kidney Disease: Mejoría de los Resultados Globales de las Enfermedades del Riñón) tras reconocer la necesidad de estandarizar su atención. Los expertos recomiendan que la atención de la EPADDR esté más en manos de los nefrólogos.

Todos los pacientes con un diagnóstico reciente de EPADR o duda sobre la naturaleza de la enfermedad renal quística deben ser evaluados por un nefrólogo. Esto permitirá evaluar las complicaciones (aneurisma intracraneano, enfermedad poliquística del hígado) y facilitar la discusión acerca de los riesgos a los familiares del paciente (incluyendo los niños), lo que puede requerir un enfoque multidisciplinario. Por otra parte, en vista de la reciente disponibilidad de tolvaptán, los pacientes deben someterse a la revisión especializada para evaluar el riesgo de progresión rápida de la enfermedad.

• Para los adultos con antecedentes familiares de EPADR existen criterios de diagnóstico para la detección con ecografía, a pesar de que en los adultos más jóvenes puede ser necesario repetir la prueba si la exploración inicial fuera negativa

• La hipertensión es la manifestación más temprana de la EPADR; preferentemente se trata con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina

• Para las personas en situación de riesgo y los pacientes afectados, el riesgo del 50% de heredar EPADR o de transmitirla a la descendencia se asocia con la incertidumbre y una carga psicosocial

• Algunos países disponen de tolvaptán, un tratamiento nuevo para retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes seleccionados, después de la evaluación del especialista.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Mujer de 32 años con dolor en flanco, fiebre e hipoxemia

 

Mujer de 32 años con dolor en flanco, fiebre e hipoxemia

Una mujer de 32 años fue ingresada en este hospital debido a dolor en el flanco, fiebre e hipoxemia.

Dos semanas antes de la presentación actual, presentó un dolor agudo e intermitente en el flanco izquierdo. Dos días antes, el dolor empeoró, se volvió más constante y se asoció con náuseas. Al día siguiente, la paciente presentó múltiples episodios de vómitos. En la mañana de la presentación actual, notó tos seca y una sensación subjetiva de calor, aunque no se había tomado la temperatura en casa. Acudió a una clínica de urgencias afiliada a la consulta de su médico de cabecera para una evaluación.

En la clínica de atención de urgencias, la paciente refirió dolor continuo en el flanco izquierdo y tos seca. No hubo aumento de la frecuencia urinaria, disuria o hematuria, y no tenía dificultad para respirar. La temperatura temporal fue de 38,1 °C, la presión arterial de 107/75 mm Hg, el pulso de 113 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 95% mientras respiraba aire ambiente. El examen físico reveló dolor abdominal a la palpación del cuadrante inferior izquierdo, pero no se detectó dolor al palpar los ángulos costovertebrales. El recuento de glóbulos blancos fue de 19.000 por microlitro (rango de referencia, 3.800 a 10.800) con predominio de neutrófilos. El nivel de albúmina en sangre fue de 2,8 g por decilitro (rango de referencia, 3,3 a 5,5) y el de dióxido de carbono de 23 mmol por litro (rango de referencia, 24 a 29); El hiato aniónico fue de 18 mmol por litro (rango de referencia: 10 a 20). El análisis de orina mostró 3+ de sangre (valor de referencia, negativo) y 3+ de proteínas (valor de referencia, negativo), pero por lo demás fue normal. La prueba de orina para gonadotropina coriónica humana fue negativa. Los resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

La saturación de oxígeno disminuyó al 89 % durante su estancia en urgencias y luego aumentó al 94 % al administrarle oxígeno por cánula nasal a un ritmo de 3 litros por minuto. Fue trasladada en ambulancia al servicio de urgencias de este hospital.

En el servicio de urgencias, la paciente refirió dolor persistente en el flanco izquierdo, náuseas recurrentes, tos con nueva producción de esputo y nueva dificultad para respirar. No había antecedentes de dolor articular, inflamación articular, úlceras orales ni sarpullido. No tenía antecedentes médicos relevantes y no había estado embarazada. Su historial quirúrgico incluía una apendicectomía. La paciente no tomaba medicamentos ni tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. Trabajaba como jardinera y vivía con una hermana en Massachusetts. No fumaba tabaco, vapeaba ni consumía drogas ilícitas. Bebía alcohol ocasionalmente. Sus padres tenían diabetes e hipertensión. Una hermana había tenido una enfermedad renal que requirió hemodiálisis a los 17 años; falleció a los 18 años. La paciente se identificó como hispana. No había antecedentes familiares de coágulos sanguíneos ni cáncer.

En el examen, la temperatura temporal fue de 39.6 °C, la presión arterial de 102/58 mm Hg, el pulso de 122 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 28 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras recibía oxígeno a través de una cánula nasal a una velocidad de 3 litros por minuto. El índice de masa corporal fue de 30.1. La paciente parecía incómoda. No había úlceras orales, alopecia ni erupción cutánea. Los resultados de un examen articular fueron normales. En la auscultación, se observaron crepitaciones inspiratorias y espiratorias en ambos pulmones. Los ruidos cardíacos eran taquicárdicos, pero por lo demás normales. Tenía dolor a la palpación del abdomen inferior izquierdo. No había edema presente.

Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló 3+ sangre (valor de referencia, negativo), 3+ proteína (valor de referencia, negativo), más de 100 glóbulos rojos por campo de alto poder (rango de referencia, 0 a 2), y 10 a 20 glóbulos blancos por campo de alto poder (valor de referencia, <10). La relación de proteína a creatinina en orina fue de 3,5 (valor de referencia, <0,15), un hallazgo que sugiere un nivel de proteína urinaria de aproximadamente 3,5 g por día. El nivel de hemoglobina glucosilada fue de 6,2% (rango de referencia, 4,3 a 5,6). Una prueba para el ARN del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) fue negativa. Se obtuvo sangre para cultivo y se realizaron estudios de imagen.

La radiografía de tórax reveló volúmenes pulmonares bajos; se observaron opacidades basilares y retrocardíacas irregulares con oscurecimiento parcial del borde hemidiafragmático izquierdo y un pequeño derrame pleural en el lado izquierdo. La tomografía computarizada (TC) del tórax, realizada según un protocolo de embolia pulmonar, fue notablemente limitada para la detección de émbolos pulmonares debido a la fase del material de contraste, pero mostró un defecto de llenado parcial en la arteria pulmonar lobar inferior derecha y un defecto de llenado sospechoso en una arteria subsegmentaria en el lóbulo inferior derecho ( Figura 1A ). Se presentó engrosamiento de la pared bronquial, al igual que opacidades consolidativas peribronquiolares multifocales y dependientes con opacidades en vidrio deslustrado circundantes ( Figura 1B ). Se observaron pequeños derrames pleurales izquierdos y derechos traza y áreas mínimas de engrosamiento septal interlobular asociadas con áreas de opacidades en vidrio deslustrado. La TC de abdomen y pelvis, realizada tras la administración de contraste intravenoso, reveló un trombo casi oclusivo en la vena renal izquierda y un trombo no oclusivo en la vena renal derecha ( Figura 1C ), sin trombo ni compresión en las venas ilíacas. Se observó un realce parenquimatoso heterogéneo temprano en los riñones y una distensión perinefrítica moderada. No se observó evidencia de cáncer en el tórax, el abdomen ni la pelvis.

 

Figura 1. Imágenes de TC con contraste del tórax y el abdomen.

Una imagen axial del tórax (Panel A) muestra una opacificación deficiente de las arterias pulmonares; sin embargo, se observa un defecto de llenado parcial en la arteria pulmonar lobar inferior derecha (flecha). Una imagen coronal del tórax en ventana pulmonar (Panel B) muestra engrosamiento de la pared bronquial (flecha negra), opacidades peribronquiolares irregulares en vidrio deslustrado (flecha blanca) y consolidación y atelectasia dependientes en el lóbulo inferior izquierdo (flecha naranja). Una imagen axial del abdomen y la pelvis (Panel C) muestra un trombo casi oclusivo en la vena renal izquierda y un trombo no oclusivo en la vena renal derecha (flechas).

El paciente recibió 2 litros de solución de Ringer lactato y se inició tratamiento con vancomicina y cefepima intravenosas.

El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Esta joven, previamente sana, presentó dolor intenso en el flanco, fiebre e hipoxemia. Entre los hallazgos de laboratorio destacaban leucocitosis, hematuria, proteinuria elevada e hipoalbuminemia. En la unidad de urgencias, el nivel de creatinina en sangre se reportó dentro del rango normal; sin embargo, sin un nivel basal de creatinina, es posible pasar por alto una lesión renal aguda, especialmente en pacientes jóvenes. La monitorización de los niveles de creatinina en sangre a lo largo del tiempo sería esencial para determinar si esta paciente presentó lesión renal aguda al ingreso. Las imágenes revelaron múltiples tromboembolias venosas, incluyendo una presunta embolia pulmonar y trombosis venosa renal bilateral. Se observaron áreas de engrosamiento del tabique interlobulillar con opacidad en vidrio deslustrado asociada, un hallazgo que podría ser compatible con una hemorragia alveolar difusa. Dados estos hallazgos en el contexto de hematuria y proteinuria concurrentes, comenzaré considerando las posibles causas del síndrome pulmonar-renal.

 

Síndrome pulmonar-renal

El síndrome pulmonar-renal se caracteriza por la combinación de hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis. Además de los hallazgos imagenológicos, la tos, la disnea y la fiebre de este paciente también son compatibles con hemorragia alveolar difusa. Esta afección potencialmente mortal y potencialmente mortal tiene diversas causas, siendo la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) la más común. 1,2 Otras causas menos comunes del síndrome pulmonar-renal incluyen la enfermedad antimembrana basal glomerular, el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome antifosfolípido y la vasculitis crioglobulinémica. 3

Si bien el síndrome pulmonar-renal es un factor importante a considerar en esta paciente, varios aspectos de su presentación son atípicos. La hemoptisis puede estar ausente en hasta el 30 % de los pacientes con síndrome pulmonar-renal, pero la ausencia de hemoptisis en esta paciente justifica una cuidadosa consideración de diagnósticos alternativos. 4,5 La presencia de tromboembolia venosa también es un posible indicio, ya que se ha reportado en pacientes con síndrome pulmonar-renal, aunque es poco frecuente. 6,7

¿Existen otras posibles explicaciones para los síntomas pulmonares de esta paciente y los hallazgos en los estudios de imagen? La embolia pulmonar podría causar fiebre e hipoxemia; sin embargo, no explicaría los hallazgos de opacidades consolidativas bilaterales ni el engrosamiento interlobar con aspecto de vidrio esmerilado. Esta paciente refirió múltiples episodios de vómitos antes del inicio de sus síntomas pulmonares, y la neumonitis por aspiración o la neumonía podrían ser una explicación alternativa para la fiebre, la tos y los hallazgos pulmonares. Realizaría pruebas de anticuerpos antimieloperoxidasa y antiproteinasa 3 para evaluar la vasculitis asociada a ANCA, así como pruebas específicas de la enfermedad para las otras posibles causas del síndrome pulmonar-renal descritas anteriormente; sin embargo, ahora me centraré en las enfermedades que causan proteinuria grave y se asocian con tromboembolia venosa.

 

Síndrome nefrótico

El síndrome nefrótico se define por proteinuria alta (excreción urinaria de proteínas >3,5 g al día), hipoalbuminemia y edema periférico. Aunque este paciente no presentó edema periférico, los episodios de vómitos y náuseas recurrentes podrían haber provocado una depleción de volumen, que puede enmascarar un edema clínicamente detectable. 8 En este paciente, el análisis de orina mostró más de 100 eritrocitos por campo de alta resolución. La hematuria microscópica de este grado no es un hallazgo típico en pacientes con síndrome nefrótico, pero podría explicarse por congestión venosa causada por trombos bilaterales en las venas renales. 9

 

Estado de hipercoagulabilidad

Los tromboembolismos venosos y arteriales son complicaciones bien documentadas del síndrome nefrótico. 10-12 Las incidencias notificadas de eventos trombóticos entre pacientes con síndrome nefrótico varían, con trombosis venosa profunda que ocurre en aproximadamente el 15% de los pacientes, embolia pulmonar en el 10 al 30% y trombosis de la vena renal en el 25 al 37%. 13 Entre los pacientes con síndrome nefrótico, la incidencia general de eventos trombóticos es mayor en adultos (25%) que en niños (3%). 10 En adultos, la mayoría de los eventos tromboembólicos venosos ocurren dentro de los primeros 6 meses después del diagnóstico de síndrome nefrótico. 14 Un nivel bajo de albúmina sérica es un fuerte predictor independiente de tromboembolia venosa en pacientes con síndrome nefrótico. El riesgo de tromboembolia venosa entre pacientes con niveles de albúmina sérica por debajo de 2,5 g por decilitro es casi tres veces mayor que entre pacientes con niveles por encima de 4 g por decilitro. 15 El riesgo de trombosis también varía según las causas subyacentes del síndrome nefrótico, pero suele ser más alto en pacientes con nefropatía membranosa. 16,17

Se cree que el estado de hipercoagulabilidad asociado al síndrome nefrótico se debe a una combinación de factores, como la predisposición genética, la activación localizada de la coagulación en el riñón y el aumento del número, la activación y la agregación plaquetaria. La hipercoagulabilidad se debe principalmente a la pérdida glomerular de proteínas anticoagulantes y profibrinolíticas, junto con el aumento de la síntesis hepática de proteínas procoagulantes como el fibrinógeno, el factor V y el factor VIII. 13

 

Causas del síndrome nefrótico

Una variedad de procesos patológicos subyacentes pueden causar síndrome nefrótico. Esta paciente no tenía diabetes conocida, una causa común de síndrome nefrótico, ni antecedentes de una afección inflamatoria crónica (p. ej., osteomielitis crónica o enfermedad inflamatoria intestinal), que puede conducir a amiloidosis secundaria y síndrome nefrótico. La nefritis lúpica de clase V causada por LES es una consideración importante en esta joven paciente, y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos asociado podría haber contribuido al riesgo de tromboembolismo venoso. 18,19 Sin embargo, no tenía antecedentes de artralgia, erupción malar, úlceras orales o citopenias. 18 Dada la ausencia de estas características clínicas, junto con la ausencia de abortos espontáneos previos o coágulos arteriales o venosos, es poco probable que el LES sea la causa subyacente del síndrome nefrótico en esta paciente. Por lo tanto, me centraré en las causas más comunes de síndrome nefrótico: enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y nefropatía membranosa.

 

Enfermedad de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria

La enfermedad de cambios mínimos y la GEFS son podocitopatías que comúnmente resultan en síndrome nefrótico. Ambas afecciones se caracterizan por el hallazgo histopatológico de borramiento del pedicelo podocitario en la microscopía electrónica.

La hermana de esta paciente padeció enfermedad renal terminal a temprana edad y, lamentablemente, falleció a los 18 años. Estos antecedentes familiares sugieren una posible causa genética subyacente de la GEFS en esta paciente. Sin embargo, se desconoce la causa específica de la enfermedad renal de su hermana. Dado que esta paciente se identifica como hispana, otra consideración es la enfermedad renal mediada por la apolipoproteína L1 (APOL1). Las variantes del gen que codifica APOL1 se han vinculado a un mayor riesgo de enfermedad renal crónica en personas de ascendencia africana, así como en adultos que se identifican como hispanos o latinos. 20

Los pacientes con enfermedad de cambios mínimos primaria o GEFS suelen presentar un síndrome nefrótico de inicio brusco, en el que el edema periférico es una característica predominante. La tromboembolia venosa es poco frecuente. Dada la ausencia de edema periférico de inicio brusco y la rareza de la tromboembolia venosa en pacientes con enfermedad de cambios mínimos o GEFS, es poco probable que estas afecciones expliquen la presentación de este paciente.

 

Nefropatía membranosa

La nefropatía membranosa, una de las causas más comunes del síndrome nefrótico en adultos, se asocia frecuentemente con tromboembolismo venoso. 16 La nefropatía membranosa se caracteriza por el depósito de complejos inmunes a lo largo de la membrana basal glomerular, lo que compromete la integridad de los podocitos y produce proteinuria.

La nefropatía membranosa es, con mayor frecuencia, un trastorno primario en adultos. Las causas secundarias incluyen enfermedades autoinmunes (p. ej., nefropatía lúpica membranosa), infecciones (p. ej., hepatitis B, hepatitis C y sífilis), cáncer (p. ej., tumores sólidos), complicaciones del trasplante de células madre (p. ej., enfermedad de injerto contra huésped), medicamentos (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos y penicilamina) y suplementos dietéticos (p. ej., ácido alfa lipoico). 21 En aproximadamente el 70 al 80 % de los pacientes, la nefropatía membranosa primaria está causada por autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R) en los podocitos. 22 También se han identificado otros antígenos diana, como el dominio 7A de trombospondina tipo 1 y el factor de crecimiento epidérmico neural tipo 1, pero son causas mucho menos frecuentes de nefropatía membranosa. 23

La biopsia renal sigue siendo el estándar diagnóstico para la nefropatía membranosa. Sin embargo, la prueba sérica para anticuerpos anti-PLA2R es sensible y altamente específica para el diagnóstico de la nefropatía membranosa, y permite un diagnóstico no invasivo en pacientes con síndrome nefrótico, función renal preservada y sin evidencia de otras causas, como diabetes o cáncer. 24

La ausencia de otras posibles causas en la historia clínica de este paciente y en los resultados iniciales de laboratorio hace improbable el diagnóstico de nefropatía membranosa secundaria. Por lo tanto, el síndrome nefrótico con nefropatía membranosa primaria y la complicación asociada de tromboembolia venosa es la explicación más probable para la presentación de este paciente. Se obtuvo una prueba de anticuerpos anti-PLA2R en suero como siguiente paso diagnóstico.

Diagnóstico Presuntivo

Nefropatía membranosa asociada al receptor de fosfolipasa A2.

 

Pruebas de diagnóstico

Las pruebas diagnósticas en este caso fueron un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) sérico y una prueba de inmunofluorescencia indirecta para anticuerpos anti-PLA2R circulantes. La prueba de inmunofluorescencia indirecta detecta la presencia de autoanticuerpos anti-PLA2R circulantes mediante el uso de células cultivadas que expresan PLA2R recombinante y anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia para visualizar la unión del anticuerpo al microscopio de fluorescencia. En esta paciente, la prueba de inmunofluorescencia indirecta dio positivo para anticuerpos anti-PLA2R circulantes. El ELISA fue positivo para anticuerpos anti-PLA2R, con un nivel de 400,3 RU por mililitro (rango de referencia: <14).

Una prueba sérica positiva para anticuerpos anti-PLA2R tiene una alta especificidad, reportada como 99%, para la nefropatía membranosa asociada a PLA2R. 25 Se han reportado casos raros de resultados falsos positivos de ELISA con un nivel elevado de anticuerpos anti-PLA2R; sin embargo, en esos casos, la prueba de inmunofluorescencia indirecta fue negativa. 26,27 La sensibilidad de una prueba serológica positiva es de aproximadamente 67%; en casos raros, se pueden observar pruebas serológicas negativas en la fase temprana de la enfermedad. Después de la remisión inmunológica, las pruebas serológicas serán negativas a pesar de la tinción para PLA2R en depósitos membranosos ya que los anticuerpos ya no circulan. En este paciente, los resultados positivos tanto en la prueba de inmunofluorescencia indirecta como en ELISA, tomados junto con el contexto clínico del inicio reciente del síndrome nefrótico, son diagnósticos de nefropatía membranosa asociada a PLA2R.

 

Diagnóstico de laboratorio

Nefropatía membranosa asociada al receptor de fosfolipasa A2.

 

Discusión sobre la gestión

El hallazgo de seropositividad de anticuerpos anti-PLA2R en este paciente es muy útil para el manejo posterior de la enfermedad y es altamente sugestivo de nefropatía membranosa autoinmune primaria, lo que limita la necesidad de buscar agresivamente cánceres ocultos u otros procesos que podrían estar secundariamente asociados con diferentes formas de nefropatía membranosa. 28 Aunque la ELISA para anticuerpos anti-PLA2R está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos solo para diagnóstico, se usa ampliamente fuera de etiqueta en el entorno clínico para monitorear el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia.

Los pacientes con síndrome nefrótico deben recibir tratamiento de soporte con fármacos reductores de la proteinuria (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2), diuréticos y restricción de sodio en la dieta, así como fármacos adicionales según sea necesario para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia. En pacientes con enfermedad tromboembólica venosa clínicamente evidente, como en este caso, o en aquellos con alto riesgo de tromboembolia venosa debido a hipoalbuminemia grave, los anticoagulantes de elección son la heparina o la warfarina

La decisión de iniciar terapia inmunosupresora para nefropatía membranosa se ha basado tradicionalmente en los niveles de proteína urinaria después de 6 meses de cuidados paliativos. Aquellos con proteinuria sostenida de más de 8 g por día tienen alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal, mientras que aquellos con proteinuria de 4 a 8 g por día tienen un riesgo moderado. 29 La inmunosupresión está indicada para pacientes con alto riesgo y puede considerarse para aquellos con riesgo moderado. Las complicaciones potencialmente mortales del síndrome nefrótico (como los eventos tromboembólicos observados en este paciente) o el declive inexplicable en la función renal serían indicaciones para administrar el tratamiento con mayor urgencia, sin esperar 6 meses. Las categorías de riesgo se han modificado recientemente para la inclusión de hipoalbuminemia severa (<2.5 g por decilitro) y, cuando estén disponibles, niveles de anticuerpos anti-PLA2R. 30 La consideración de la trayectoria de los niveles de anticuerpos anti-PLA2R también puede usarse en el proceso de toma de decisiones; Si los niveles de anticuerpos anti-PLA2R disminuyen espontáneamente, el tratamiento con inmunosupresión puede no ser necesario.

Desde una perspectiva histórica, un protocolo de inmunosupresión de 6 meses que implica meses alternados de glucocorticoides y agentes alquilantes (por ejemplo, se utiliza ciclofosfamida en el régimen Ponticelli modificado) sigue siendo el único régimen que ha demostrado preservar la función a los 10 años y puede reducir rápidamente los niveles de anticuerpos anti-PLA2R. 31,32 Aunque todavía se utiliza en pacientes con enfermedad grave y de alto riesgo, los efectos tóxicos asociados con este protocolo (incluida la supresión gonadal, que sería relevante para este joven paciente) han llevado al desarrollo de terapias menos tóxicas.

Los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina y el tacrolimus, se utilizan como monoterapia o con glucocorticoides a dosis bajas y se asocian con un riesgo clínicamente significativo de recaída cuando el agente se reduce gradualmente y se suspende. 33 Los agentes anti-CD20, como el rituximab, son la terapia de primera línea más reciente y actual. Un ensayo fundamental mostró que el rituximab fue superior a la ciclosporina en el mantenimiento de la remisión de la proteinuria en pacientes con nefropatía membranosa a los 24 meses. 34 Aunque los dos agentes tuvieron una eficacia similar a los 12 meses (60% y 52%, respectivamente), las recaídas que ocurrieron en el grupo de ciclosporina redujeron el porcentaje de pacientes con una respuesta (remisión completa o parcial) al 20% (sin remisiones completas) a los 24 meses. En el grupo de rituximab, se produjo una respuesta en el 60% de los pacientes, con remisión completa en el 35%.

Es importante monitorizar regularmente la respuesta y los efectos tóxicos con cualquier régimen de inmunosupresión. Una característica notable y clínicamente preocupante de la nefropatía membranosa es que la duración de la remisión de la proteinuria suele ser prolongada debido al tiempo necesario para detener la formación de inmunocomplejos subepiteliales y la consiguiente activación del complemento, así como al tiempo necesario para la recuperación de la barrera de filtración glomerular y podocitaria.³⁵ Aunque la remisión completa a los 24 meses se produce solo en el 30-60% de los pacientes, se ha utilizado como indicador indirecto de los criterios de valoración de beneficio clínico a largo plazo y es el objetivo del tratamiento.³⁶ Además de monitorizar la proteinuria y la concentración de albúmina sérica, algunos autores han sugerido la monitorización de la concentración de anticuerpos anti-PLA2R como un signo temprano de la eficacia del tratamiento.^30,37

Un régimen de terapia combinada que incluye ciclofosfamida, glucocorticoides y rituximab, que se utiliza en este hospital para varios tipos de enfermedad glomerular, ha demostrado una eficacia notable en un estudio de cohorte observacional de nefropatía membranosa, con una remisión completa en el 83% de los pacientes a los 24 meses. 38 Un régimen tan agresivo no es necesario en todos los casos de nefropatía membranosa; sin embargo, sería un régimen razonable en este caso debido a las características de alto riesgo y la enfermedad embólica pulmonar en este paciente.

Esta paciente fue clasificada con alto riesgo de progresión de la enfermedad debido a múltiples eventos de tromboembolia venosa y una excreción urinaria de proteínas superior a 4 g al día. Para su tromboembolia venosa extensa, la paciente recibió inicialmente tratamiento con heparina de bajo peso molecular, que posteriormente se cambió a warfarina. Para su nefropatía membranosa asociada a PLA2R, recibió tratamiento con una combinación de rituximab, ciclofosfamida oral a dosis bajas y prednisona, junto con trimetoprima-sulfametoxazol profiláctico, omeprazol y suplementos de calcio con vitamina D. Además, recibió prescripciones de losartán y furosemida oral a dosis bajas, y se le recomendó seguir una dieta baja en sodio. No requirió tratamiento para la dislipidemia.

La fiebre y el dolor en el flanco de la paciente remitieron una semana después de su ingreso. Para la neumonía por aspiración, recibió inicialmente tratamiento con vancomicina y cefepima intravenosas, que posteriormente se transfirió a ceftriaxona y azitromicina. Se le retiró gradualmente el oxígeno suplementario mediante espirometría incentivada y diuréticos. Los análisis de laboratorio mostraron una mejoría de la creatinina sérica a 0,5 mg/dl durante su hospitalización, y recibió el alta hospitalaria el día 14.

Dos meses después de iniciar el tratamiento, la prueba sérica de anticuerpos anti-PLA2R fue negativa, lo que indica remisión inmunológica. A los 3 meses de iniciar la inmunosupresión y las medidas de soporte, la concentración de proteínas en orina disminuyó a 1,79 g al día, lo que indica una remisión proteinúrica parcial. Se consideró que el tromboembolismo venoso se había producido en el contexto de una nefropatía membranosa, y el tratamiento con warfarina se suspendió tras tres concentraciones séricas normales consecutivas de albúmina (>3,5 g por decilitro). Continúa recibiendo tratamiento con rituximab, con una duración prevista de 2 años. Tras la suspensión del tratamiento con rituximab, se controlarán la concentración sérica de anticuerpos anti-PLA2R y la concentración de proteínas en orina cada 3 o 4 meses para detectar una posible recaída.

Dado el papel de la activación del complemento en el mecanismo de la enfermedad, ¿se ha utilizado la inhibición del complemento terapéuticamente para la nefropatía membranosa asociada a PLA2R?

Las terapias actuales para la nefropatía membranosa están diseñadas en gran medida para reducir los autoanticuerpos circulantes, como los anticuerpos anti-PLA2R, pero se ha pensado en el uso de inhibidores del complemento que podrían detener rápidamente la generación del complemento y los efectos nocivos conocidos de C3a, C5a y el complejo de ataque de membrana C5b-9 en el podocito. 39,40 Aunque todavía están en desarrollo para esta indicación, los inhibidores del complemento podrían ser potencialmente una terapia complementaria útil para reducir la proteinuria mientras que las terapias inmunosupresoras eliminan los autoanticuerpos circulantes.

Diagnóstico final

Nefropatía membranosa asociada al receptor de fosfolipasa A2.

 

 

Traducción de:

Case 10-2025: A 32-Year-Old Woman with Flank Pain, Fever, and Hypoxemia

Authors: Anushya Jeyabalan, M.D., Cynthia L. Czawlytko, M.D., Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., and Claire Trivin-Avillach, M.DAuthor Info & Affiliations

Published April 9, 2025

N Engl J Med 2025;392:1428-1437  VOL. 392 NO. 14

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2412517