Mujer de 32 años con dolor en flanco, fiebre e hipoxemia

 

Mujer de 32 años con dolor en flanco, fiebre e hipoxemia

Una mujer de 32 años fue ingresada en este hospital debido a dolor en el flanco, fiebre e hipoxemia.

Dos semanas antes de la presentación actual, presentó un dolor agudo e intermitente en el flanco izquierdo. Dos días antes, el dolor empeoró, se volvió más constante y se asoció con náuseas. Al día siguiente, la paciente presentó múltiples episodios de vómitos. En la mañana de la presentación actual, notó tos seca y una sensación subjetiva de calor, aunque no se había tomado la temperatura en casa. Acudió a una clínica de urgencias afiliada a la consulta de su médico de cabecera para una evaluación.

En la clínica de atención de urgencias, la paciente refirió dolor continuo en el flanco izquierdo y tos seca. No hubo aumento de la frecuencia urinaria, disuria o hematuria, y no tenía dificultad para respirar. La temperatura temporal fue de 38,1 °C, la presión arterial de 107/75 mm Hg, el pulso de 113 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 95% mientras respiraba aire ambiente. El examen físico reveló dolor abdominal a la palpación del cuadrante inferior izquierdo, pero no se detectó dolor al palpar los ángulos costovertebrales. El recuento de glóbulos blancos fue de 19.000 por microlitro (rango de referencia, 3.800 a 10.800) con predominio de neutrófilos. El nivel de albúmina en sangre fue de 2,8 g por decilitro (rango de referencia, 3,3 a 5,5) y el de dióxido de carbono de 23 mmol por litro (rango de referencia, 24 a 29); El hiato aniónico fue de 18 mmol por litro (rango de referencia: 10 a 20). El análisis de orina mostró 3+ de sangre (valor de referencia, negativo) y 3+ de proteínas (valor de referencia, negativo), pero por lo demás fue normal. La prueba de orina para gonadotropina coriónica humana fue negativa. Los resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

La saturación de oxígeno disminuyó al 89 % durante su estancia en urgencias y luego aumentó al 94 % al administrarle oxígeno por cánula nasal a un ritmo de 3 litros por minuto. Fue trasladada en ambulancia al servicio de urgencias de este hospital.

En el servicio de urgencias, la paciente refirió dolor persistente en el flanco izquierdo, náuseas recurrentes, tos con nueva producción de esputo y nueva dificultad para respirar. No había antecedentes de dolor articular, inflamación articular, úlceras orales ni sarpullido. No tenía antecedentes médicos relevantes y no había estado embarazada. Su historial quirúrgico incluía una apendicectomía. La paciente no tomaba medicamentos ni tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. Trabajaba como jardinera y vivía con una hermana en Massachusetts. No fumaba tabaco, vapeaba ni consumía drogas ilícitas. Bebía alcohol ocasionalmente. Sus padres tenían diabetes e hipertensión. Una hermana había tenido una enfermedad renal que requirió hemodiálisis a los 17 años; falleció a los 18 años. La paciente se identificó como hispana. No había antecedentes familiares de coágulos sanguíneos ni cáncer.

En el examen, la temperatura temporal fue de 39.6 °C, la presión arterial de 102/58 mm Hg, el pulso de 122 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 28 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras recibía oxígeno a través de una cánula nasal a una velocidad de 3 litros por minuto. El índice de masa corporal fue de 30.1. La paciente parecía incómoda. No había úlceras orales, alopecia ni erupción cutánea. Los resultados de un examen articular fueron normales. En la auscultación, se observaron crepitaciones inspiratorias y espiratorias en ambos pulmones. Los ruidos cardíacos eran taquicárdicos, pero por lo demás normales. Tenía dolor a la palpación del abdomen inferior izquierdo. No había edema presente.

Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló 3+ sangre (valor de referencia, negativo), 3+ proteína (valor de referencia, negativo), más de 100 glóbulos rojos por campo de alto poder (rango de referencia, 0 a 2), y 10 a 20 glóbulos blancos por campo de alto poder (valor de referencia, <10). La relación de proteína a creatinina en orina fue de 3,5 (valor de referencia, <0,15), un hallazgo que sugiere un nivel de proteína urinaria de aproximadamente 3,5 g por día. El nivel de hemoglobina glucosilada fue de 6,2% (rango de referencia, 4,3 a 5,6). Una prueba para el ARN del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) fue negativa. Se obtuvo sangre para cultivo y se realizaron estudios de imagen.

La radiografía de tórax reveló volúmenes pulmonares bajos; se observaron opacidades basilares y retrocardíacas irregulares con oscurecimiento parcial del borde hemidiafragmático izquierdo y un pequeño derrame pleural en el lado izquierdo. La tomografía computarizada (TC) del tórax, realizada según un protocolo de embolia pulmonar, fue notablemente limitada para la detección de émbolos pulmonares debido a la fase del material de contraste, pero mostró un defecto de llenado parcial en la arteria pulmonar lobar inferior derecha y un defecto de llenado sospechoso en una arteria subsegmentaria en el lóbulo inferior derecho ( Figura 1A ). Se presentó engrosamiento de la pared bronquial, al igual que opacidades consolidativas peribronquiolares multifocales y dependientes con opacidades en vidrio deslustrado circundantes ( Figura 1B ). Se observaron pequeños derrames pleurales izquierdos y derechos traza y áreas mínimas de engrosamiento septal interlobular asociadas con áreas de opacidades en vidrio deslustrado. La TC de abdomen y pelvis, realizada tras la administración de contraste intravenoso, reveló un trombo casi oclusivo en la vena renal izquierda y un trombo no oclusivo en la vena renal derecha ( Figura 1C ), sin trombo ni compresión en las venas ilíacas. Se observó un realce parenquimatoso heterogéneo temprano en los riñones y una distensión perinefrítica moderada. No se observó evidencia de cáncer en el tórax, el abdomen ni la pelvis.

 

Figura 1. Imágenes de TC con contraste del tórax y el abdomen.

Una imagen axial del tórax (Panel A) muestra una opacificación deficiente de las arterias pulmonares; sin embargo, se observa un defecto de llenado parcial en la arteria pulmonar lobar inferior derecha (flecha). Una imagen coronal del tórax en ventana pulmonar (Panel B) muestra engrosamiento de la pared bronquial (flecha negra), opacidades peribronquiolares irregulares en vidrio deslustrado (flecha blanca) y consolidación y atelectasia dependientes en el lóbulo inferior izquierdo (flecha naranja). Una imagen axial del abdomen y la pelvis (Panel C) muestra un trombo casi oclusivo en la vena renal izquierda y un trombo no oclusivo en la vena renal derecha (flechas).

El paciente recibió 2 litros de solución de Ringer lactato y se inició tratamiento con vancomicina y cefepima intravenosas.

El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Esta joven, previamente sana, presentó dolor intenso en el flanco, fiebre e hipoxemia. Entre los hallazgos de laboratorio destacaban leucocitosis, hematuria, proteinuria elevada e hipoalbuminemia. En la unidad de urgencias, el nivel de creatinina en sangre se reportó dentro del rango normal; sin embargo, sin un nivel basal de creatinina, es posible pasar por alto una lesión renal aguda, especialmente en pacientes jóvenes. La monitorización de los niveles de creatinina en sangre a lo largo del tiempo sería esencial para determinar si esta paciente presentó lesión renal aguda al ingreso. Las imágenes revelaron múltiples tromboembolias venosas, incluyendo una presunta embolia pulmonar y trombosis venosa renal bilateral. Se observaron áreas de engrosamiento del tabique interlobulillar con opacidad en vidrio deslustrado asociada, un hallazgo que podría ser compatible con una hemorragia alveolar difusa. Dados estos hallazgos en el contexto de hematuria y proteinuria concurrentes, comenzaré considerando las posibles causas del síndrome pulmonar-renal.

 

Síndrome pulmonar-renal

El síndrome pulmonar-renal se caracteriza por la combinación de hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis. Además de los hallazgos imagenológicos, la tos, la disnea y la fiebre de este paciente también son compatibles con hemorragia alveolar difusa. Esta afección potencialmente mortal y potencialmente mortal tiene diversas causas, siendo la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) la más común. 1,2 Otras causas menos comunes del síndrome pulmonar-renal incluyen la enfermedad antimembrana basal glomerular, el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome antifosfolípido y la vasculitis crioglobulinémica. 3

Si bien el síndrome pulmonar-renal es un factor importante a considerar en esta paciente, varios aspectos de su presentación son atípicos. La hemoptisis puede estar ausente en hasta el 30 % de los pacientes con síndrome pulmonar-renal, pero la ausencia de hemoptisis en esta paciente justifica una cuidadosa consideración de diagnósticos alternativos. 4,5 La presencia de tromboembolia venosa también es un posible indicio, ya que se ha reportado en pacientes con síndrome pulmonar-renal, aunque es poco frecuente. 6,7

¿Existen otras posibles explicaciones para los síntomas pulmonares de esta paciente y los hallazgos en los estudios de imagen? La embolia pulmonar podría causar fiebre e hipoxemia; sin embargo, no explicaría los hallazgos de opacidades consolidativas bilaterales ni el engrosamiento interlobar con aspecto de vidrio esmerilado. Esta paciente refirió múltiples episodios de vómitos antes del inicio de sus síntomas pulmonares, y la neumonitis por aspiración o la neumonía podrían ser una explicación alternativa para la fiebre, la tos y los hallazgos pulmonares. Realizaría pruebas de anticuerpos antimieloperoxidasa y antiproteinasa 3 para evaluar la vasculitis asociada a ANCA, así como pruebas específicas de la enfermedad para las otras posibles causas del síndrome pulmonar-renal descritas anteriormente; sin embargo, ahora me centraré en las enfermedades que causan proteinuria grave y se asocian con tromboembolia venosa.

 

Síndrome nefrótico

El síndrome nefrótico se define por proteinuria alta (excreción urinaria de proteínas >3,5 g al día), hipoalbuminemia y edema periférico. Aunque este paciente no presentó edema periférico, los episodios de vómitos y náuseas recurrentes podrían haber provocado una depleción de volumen, que puede enmascarar un edema clínicamente detectable. 8 En este paciente, el análisis de orina mostró más de 100 eritrocitos por campo de alta resolución. La hematuria microscópica de este grado no es un hallazgo típico en pacientes con síndrome nefrótico, pero podría explicarse por congestión venosa causada por trombos bilaterales en las venas renales. 9

 

Estado de hipercoagulabilidad

Los tromboembolismos venosos y arteriales son complicaciones bien documentadas del síndrome nefrótico. 10-12 Las incidencias notificadas de eventos trombóticos entre pacientes con síndrome nefrótico varían, con trombosis venosa profunda que ocurre en aproximadamente el 15% de los pacientes, embolia pulmonar en el 10 al 30% y trombosis de la vena renal en el 25 al 37%. 13 Entre los pacientes con síndrome nefrótico, la incidencia general de eventos trombóticos es mayor en adultos (25%) que en niños (3%). 10 En adultos, la mayoría de los eventos tromboembólicos venosos ocurren dentro de los primeros 6 meses después del diagnóstico de síndrome nefrótico. 14 Un nivel bajo de albúmina sérica es un fuerte predictor independiente de tromboembolia venosa en pacientes con síndrome nefrótico. El riesgo de tromboembolia venosa entre pacientes con niveles de albúmina sérica por debajo de 2,5 g por decilitro es casi tres veces mayor que entre pacientes con niveles por encima de 4 g por decilitro. 15 El riesgo de trombosis también varía según las causas subyacentes del síndrome nefrótico, pero suele ser más alto en pacientes con nefropatía membranosa. 16,17

Se cree que el estado de hipercoagulabilidad asociado al síndrome nefrótico se debe a una combinación de factores, como la predisposición genética, la activación localizada de la coagulación en el riñón y el aumento del número, la activación y la agregación plaquetaria. La hipercoagulabilidad se debe principalmente a la pérdida glomerular de proteínas anticoagulantes y profibrinolíticas, junto con el aumento de la síntesis hepática de proteínas procoagulantes como el fibrinógeno, el factor V y el factor VIII. 13

 

Causas del síndrome nefrótico

Una variedad de procesos patológicos subyacentes pueden causar síndrome nefrótico. Esta paciente no tenía diabetes conocida, una causa común de síndrome nefrótico, ni antecedentes de una afección inflamatoria crónica (p. ej., osteomielitis crónica o enfermedad inflamatoria intestinal), que puede conducir a amiloidosis secundaria y síndrome nefrótico. La nefritis lúpica de clase V causada por LES es una consideración importante en esta joven paciente, y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos asociado podría haber contribuido al riesgo de tromboembolismo venoso. 18,19 Sin embargo, no tenía antecedentes de artralgia, erupción malar, úlceras orales o citopenias. 18 Dada la ausencia de estas características clínicas, junto con la ausencia de abortos espontáneos previos o coágulos arteriales o venosos, es poco probable que el LES sea la causa subyacente del síndrome nefrótico en esta paciente. Por lo tanto, me centraré en las causas más comunes de síndrome nefrótico: enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y nefropatía membranosa.

 

Enfermedad de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria

La enfermedad de cambios mínimos y la GEFS son podocitopatías que comúnmente resultan en síndrome nefrótico. Ambas afecciones se caracterizan por el hallazgo histopatológico de borramiento del pedicelo podocitario en la microscopía electrónica.

La hermana de esta paciente padeció enfermedad renal terminal a temprana edad y, lamentablemente, falleció a los 18 años. Estos antecedentes familiares sugieren una posible causa genética subyacente de la GEFS en esta paciente. Sin embargo, se desconoce la causa específica de la enfermedad renal de su hermana. Dado que esta paciente se identifica como hispana, otra consideración es la enfermedad renal mediada por la apolipoproteína L1 (APOL1). Las variantes del gen que codifica APOL1 se han vinculado a un mayor riesgo de enfermedad renal crónica en personas de ascendencia africana, así como en adultos que se identifican como hispanos o latinos. 20

Los pacientes con enfermedad de cambios mínimos primaria o GEFS suelen presentar un síndrome nefrótico de inicio brusco, en el que el edema periférico es una característica predominante. La tromboembolia venosa es poco frecuente. Dada la ausencia de edema periférico de inicio brusco y la rareza de la tromboembolia venosa en pacientes con enfermedad de cambios mínimos o GEFS, es poco probable que estas afecciones expliquen la presentación de este paciente.

 

Nefropatía membranosa

La nefropatía membranosa, una de las causas más comunes del síndrome nefrótico en adultos, se asocia frecuentemente con tromboembolismo venoso. 16 La nefropatía membranosa se caracteriza por el depósito de complejos inmunes a lo largo de la membrana basal glomerular, lo que compromete la integridad de los podocitos y produce proteinuria.

La nefropatía membranosa es, con mayor frecuencia, un trastorno primario en adultos. Las causas secundarias incluyen enfermedades autoinmunes (p. ej., nefropatía lúpica membranosa), infecciones (p. ej., hepatitis B, hepatitis C y sífilis), cáncer (p. ej., tumores sólidos), complicaciones del trasplante de células madre (p. ej., enfermedad de injerto contra huésped), medicamentos (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos y penicilamina) y suplementos dietéticos (p. ej., ácido alfa lipoico). 21 En aproximadamente el 70 al 80 % de los pacientes, la nefropatía membranosa primaria está causada por autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R) en los podocitos. 22 También se han identificado otros antígenos diana, como el dominio 7A de trombospondina tipo 1 y el factor de crecimiento epidérmico neural tipo 1, pero son causas mucho menos frecuentes de nefropatía membranosa. 23

La biopsia renal sigue siendo el estándar diagnóstico para la nefropatía membranosa. Sin embargo, la prueba sérica para anticuerpos anti-PLA2R es sensible y altamente específica para el diagnóstico de la nefropatía membranosa, y permite un diagnóstico no invasivo en pacientes con síndrome nefrótico, función renal preservada y sin evidencia de otras causas, como diabetes o cáncer. 24

La ausencia de otras posibles causas en la historia clínica de este paciente y en los resultados iniciales de laboratorio hace improbable el diagnóstico de nefropatía membranosa secundaria. Por lo tanto, el síndrome nefrótico con nefropatía membranosa primaria y la complicación asociada de tromboembolia venosa es la explicación más probable para la presentación de este paciente. Se obtuvo una prueba de anticuerpos anti-PLA2R en suero como siguiente paso diagnóstico.

Diagnóstico Presuntivo

Nefropatía membranosa asociada al receptor de fosfolipasa A2.

 

Pruebas de diagnóstico

Las pruebas diagnósticas en este caso fueron un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) sérico y una prueba de inmunofluorescencia indirecta para anticuerpos anti-PLA2R circulantes. La prueba de inmunofluorescencia indirecta detecta la presencia de autoanticuerpos anti-PLA2R circulantes mediante el uso de células cultivadas que expresan PLA2R recombinante y anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia para visualizar la unión del anticuerpo al microscopio de fluorescencia. En esta paciente, la prueba de inmunofluorescencia indirecta dio positivo para anticuerpos anti-PLA2R circulantes. El ELISA fue positivo para anticuerpos anti-PLA2R, con un nivel de 400,3 RU por mililitro (rango de referencia: <14).

Una prueba sérica positiva para anticuerpos anti-PLA2R tiene una alta especificidad, reportada como 99%, para la nefropatía membranosa asociada a PLA2R. 25 Se han reportado casos raros de resultados falsos positivos de ELISA con un nivel elevado de anticuerpos anti-PLA2R; sin embargo, en esos casos, la prueba de inmunofluorescencia indirecta fue negativa. 26,27 La sensibilidad de una prueba serológica positiva es de aproximadamente 67%; en casos raros, se pueden observar pruebas serológicas negativas en la fase temprana de la enfermedad. Después de la remisión inmunológica, las pruebas serológicas serán negativas a pesar de la tinción para PLA2R en depósitos membranosos ya que los anticuerpos ya no circulan. En este paciente, los resultados positivos tanto en la prueba de inmunofluorescencia indirecta como en ELISA, tomados junto con el contexto clínico del inicio reciente del síndrome nefrótico, son diagnósticos de nefropatía membranosa asociada a PLA2R.

 

Diagnóstico de laboratorio

Nefropatía membranosa asociada al receptor de fosfolipasa A2.

 

Discusión sobre la gestión

El hallazgo de seropositividad de anticuerpos anti-PLA2R en este paciente es muy útil para el manejo posterior de la enfermedad y es altamente sugestivo de nefropatía membranosa autoinmune primaria, lo que limita la necesidad de buscar agresivamente cánceres ocultos u otros procesos que podrían estar secundariamente asociados con diferentes formas de nefropatía membranosa. 28 Aunque la ELISA para anticuerpos anti-PLA2R está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos solo para diagnóstico, se usa ampliamente fuera de etiqueta en el entorno clínico para monitorear el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia.

Los pacientes con síndrome nefrótico deben recibir tratamiento de soporte con fármacos reductores de la proteinuria (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2), diuréticos y restricción de sodio en la dieta, así como fármacos adicionales según sea necesario para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia. En pacientes con enfermedad tromboembólica venosa clínicamente evidente, como en este caso, o en aquellos con alto riesgo de tromboembolia venosa debido a hipoalbuminemia grave, los anticoagulantes de elección son la heparina o la warfarina

La decisión de iniciar terapia inmunosupresora para nefropatía membranosa se ha basado tradicionalmente en los niveles de proteína urinaria después de 6 meses de cuidados paliativos. Aquellos con proteinuria sostenida de más de 8 g por día tienen alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal, mientras que aquellos con proteinuria de 4 a 8 g por día tienen un riesgo moderado. 29 La inmunosupresión está indicada para pacientes con alto riesgo y puede considerarse para aquellos con riesgo moderado. Las complicaciones potencialmente mortales del síndrome nefrótico (como los eventos tromboembólicos observados en este paciente) o el declive inexplicable en la función renal serían indicaciones para administrar el tratamiento con mayor urgencia, sin esperar 6 meses. Las categorías de riesgo se han modificado recientemente para la inclusión de hipoalbuminemia severa (<2.5 g por decilitro) y, cuando estén disponibles, niveles de anticuerpos anti-PLA2R. 30 La consideración de la trayectoria de los niveles de anticuerpos anti-PLA2R también puede usarse en el proceso de toma de decisiones; Si los niveles de anticuerpos anti-PLA2R disminuyen espontáneamente, el tratamiento con inmunosupresión puede no ser necesario.

Desde una perspectiva histórica, un protocolo de inmunosupresión de 6 meses que implica meses alternados de glucocorticoides y agentes alquilantes (por ejemplo, se utiliza ciclofosfamida en el régimen Ponticelli modificado) sigue siendo el único régimen que ha demostrado preservar la función a los 10 años y puede reducir rápidamente los niveles de anticuerpos anti-PLA2R. 31,32 Aunque todavía se utiliza en pacientes con enfermedad grave y de alto riesgo, los efectos tóxicos asociados con este protocolo (incluida la supresión gonadal, que sería relevante para este joven paciente) han llevado al desarrollo de terapias menos tóxicas.

Los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina y el tacrolimus, se utilizan como monoterapia o con glucocorticoides a dosis bajas y se asocian con un riesgo clínicamente significativo de recaída cuando el agente se reduce gradualmente y se suspende. 33 Los agentes anti-CD20, como el rituximab, son la terapia de primera línea más reciente y actual. Un ensayo fundamental mostró que el rituximab fue superior a la ciclosporina en el mantenimiento de la remisión de la proteinuria en pacientes con nefropatía membranosa a los 24 meses. 34 Aunque los dos agentes tuvieron una eficacia similar a los 12 meses (60% y 52%, respectivamente), las recaídas que ocurrieron en el grupo de ciclosporina redujeron el porcentaje de pacientes con una respuesta (remisión completa o parcial) al 20% (sin remisiones completas) a los 24 meses. En el grupo de rituximab, se produjo una respuesta en el 60% de los pacientes, con remisión completa en el 35%.

Es importante monitorizar regularmente la respuesta y los efectos tóxicos con cualquier régimen de inmunosupresión. Una característica notable y clínicamente preocupante de la nefropatía membranosa es que la duración de la remisión de la proteinuria suele ser prolongada debido al tiempo necesario para detener la formación de inmunocomplejos subepiteliales y la consiguiente activación del complemento, así como al tiempo necesario para la recuperación de la barrera de filtración glomerular y podocitaria.³⁵ Aunque la remisión completa a los 24 meses se produce solo en el 30-60% de los pacientes, se ha utilizado como indicador indirecto de los criterios de valoración de beneficio clínico a largo plazo y es el objetivo del tratamiento.³⁶ Además de monitorizar la proteinuria y la concentración de albúmina sérica, algunos autores han sugerido la monitorización de la concentración de anticuerpos anti-PLA2R como un signo temprano de la eficacia del tratamiento.^30,37

Un régimen de terapia combinada que incluye ciclofosfamida, glucocorticoides y rituximab, que se utiliza en este hospital para varios tipos de enfermedad glomerular, ha demostrado una eficacia notable en un estudio de cohorte observacional de nefropatía membranosa, con una remisión completa en el 83% de los pacientes a los 24 meses. 38 Un régimen tan agresivo no es necesario en todos los casos de nefropatía membranosa; sin embargo, sería un régimen razonable en este caso debido a las características de alto riesgo y la enfermedad embólica pulmonar en este paciente.

Esta paciente fue clasificada con alto riesgo de progresión de la enfermedad debido a múltiples eventos de tromboembolia venosa y una excreción urinaria de proteínas superior a 4 g al día. Para su tromboembolia venosa extensa, la paciente recibió inicialmente tratamiento con heparina de bajo peso molecular, que posteriormente se cambió a warfarina. Para su nefropatía membranosa asociada a PLA2R, recibió tratamiento con una combinación de rituximab, ciclofosfamida oral a dosis bajas y prednisona, junto con trimetoprima-sulfametoxazol profiláctico, omeprazol y suplementos de calcio con vitamina D. Además, recibió prescripciones de losartán y furosemida oral a dosis bajas, y se le recomendó seguir una dieta baja en sodio. No requirió tratamiento para la dislipidemia.

La fiebre y el dolor en el flanco de la paciente remitieron una semana después de su ingreso. Para la neumonía por aspiración, recibió inicialmente tratamiento con vancomicina y cefepima intravenosas, que posteriormente se transfirió a ceftriaxona y azitromicina. Se le retiró gradualmente el oxígeno suplementario mediante espirometría incentivada y diuréticos. Los análisis de laboratorio mostraron una mejoría de la creatinina sérica a 0,5 mg/dl durante su hospitalización, y recibió el alta hospitalaria el día 14.

Dos meses después de iniciar el tratamiento, la prueba sérica de anticuerpos anti-PLA2R fue negativa, lo que indica remisión inmunológica. A los 3 meses de iniciar la inmunosupresión y las medidas de soporte, la concentración de proteínas en orina disminuyó a 1,79 g al día, lo que indica una remisión proteinúrica parcial. Se consideró que el tromboembolismo venoso se había producido en el contexto de una nefropatía membranosa, y el tratamiento con warfarina se suspendió tras tres concentraciones séricas normales consecutivas de albúmina (>3,5 g por decilitro). Continúa recibiendo tratamiento con rituximab, con una duración prevista de 2 años. Tras la suspensión del tratamiento con rituximab, se controlarán la concentración sérica de anticuerpos anti-PLA2R y la concentración de proteínas en orina cada 3 o 4 meses para detectar una posible recaída.

Dado el papel de la activación del complemento en el mecanismo de la enfermedad, ¿se ha utilizado la inhibición del complemento terapéuticamente para la nefropatía membranosa asociada a PLA2R?

Las terapias actuales para la nefropatía membranosa están diseñadas en gran medida para reducir los autoanticuerpos circulantes, como los anticuerpos anti-PLA2R, pero se ha pensado en el uso de inhibidores del complemento que podrían detener rápidamente la generación del complemento y los efectos nocivos conocidos de C3a, C5a y el complejo de ataque de membrana C5b-9 en el podocito. 39,40 Aunque todavía están en desarrollo para esta indicación, los inhibidores del complemento podrían ser potencialmente una terapia complementaria útil para reducir la proteinuria mientras que las terapias inmunosupresoras eliminan los autoanticuerpos circulantes.

Diagnóstico final

Nefropatía membranosa asociada al receptor de fosfolipasa A2.

 

 

Traducción de:

Case 10-2025: A 32-Year-Old Woman with Flank Pain, Fever, and Hypoxemia

Authors: Anushya Jeyabalan, M.D., Cynthia L. Czawlytko, M.D., Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., and Claire Trivin-Avillach, M.DAuthor Info & Affiliations

Published April 9, 2025

N Engl J Med 2025;392:1428-1437  VOL. 392 NO. 14

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2412517

Paciente varón de 41 años con dolor abdominal y elevación de la creatinina sérica.

Paciente varón de 41 años con dolor abdominal y elevación de la creatinina sérica.

Presentación del caso
Un hombre de 41 años fue admitido al hospital debido a dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica. Él había estado bien hasta 6 días antes de la internación, momento en el que comenzó con escalofríos y malestar general. Al mismo tiempo, comenzó a sentirse afiebrado, aunque no se midió la temperatura. Tomó ibuprofeno 400 mg cada 6 horas, en total tres dosis con leve mejoría de sus síntomas. Como persistía la sintomatología, tomó un comprimido de venta libre que contenía paracetamol, dextrometorfano y pseudoefedrina con lo que se sintió mejor.
Dos días después del comienzo de los síntomas, se sintió lo suficientemente bien para una partida de golf, pero en el 15º hoyo, se sintió débil y fatigado. Después de comer, se sintió hinchado, nauseoso, y con sed intensa. Esa tarde, vomitó alimentos y líquido bilioso. Tuvo dificultad para dormir.
Al día siguiente, siguió sintiéndose nauseoso y fatigado; esos síntomas empeoraron después de comer. Comenzó a presentar dolor epigástrico y periumbilical con una intensidad de 8 a 9 en una escala en la que 10 es de máxima intensidad. Comenzó a presentar hipo. Presentó varias deposiciones blandas sin sangre. Desarrolló cefalea y mialgias, por lo que dejó de alimentarse y siguió tomando pequeñas cantidades de líquidos.
En el 5º día del comienzo de sus síntomas, vio a su médico de cabecera. En la consulta, sus ruidos respiratorios eran normales, los ruidos intestinales estaban presentes, y el abdomen estaba blando con dolorimiento difuso. Se le administró bromuro de hioscina IM, y Bactrim (trimetoprima-sulfametoxazol) cada 12 horas por vía oral, y se le indicó, hioscina y plocorperazina para el dolor y las náuseas respectivamente según necesidad. Asimismo, el médico le aconsejó que aumentara la ingesta de líquidos por vía oral, y lo citó en 48 hs.
Al día siguiente, persistían las náuseas, anorexia y el dolor abdominal, y comenzó a disminuir su diuresis. El paciente consultó a una sala de emergencias de otro hospital.
Allí, fue encontrado con compromiso del estado general, con dolor abdominal de intensidad 6 en la escala de 1 a 10. Su temperatura era de 36,5 ºC, la presión arterial era de 126/85 mm Hg, y el pulso de 83 por minuto, la frecuencia respiratoria de 12 por minuto, su saturación de oxígeno respirando aire ambiente era de 99%. Las mucosas estaban secas, y el abdomen dolía en los cuadrantes inferiores. El resto del examen físico era normal. Los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. 


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El ECG no mostró anormalidades. Se le administró un bolo de solución salina normal, seguido de una infusión continua de solución salina endovenosas. Se le colocó una sonda de Foley en la vejiga.
La ecografía de abdomen reveló riñones de tamaño normal (derecho de 10,5 cm, izquierdo de 10,7 cm de largo), de forma y ubicación normales. Las cortezas renales estaban levemente hiperecoicas en relación al hígado. No había signos ecográficos de obstrucción urinaria; había una una pequeña cantidad de líquido ascítico. Las Rx de tórax y abdomen mostraron pulmones normales, no había aire libre intraperitoneal, y varias asas de intestino delgado contenían abundante aire, en la porción media del intestino. Estas asas estaban en el límite máximo del calibre normal, lo que fue interpretado como un íleo leve.
Una muestra de sangre y orina fueron enviadas para cultivo. Se comenzó con rantidina (50 mg), ceftriaxona (1 gr), y ondasentron (4 mg) endovenosos. El paciente fue trasladado en ambulancia a este hospital 12 horas después de haber concurrido al primer hospital. En ese momento, el paciente había recibido 1200 ml de solución salina y había orinado 120 ml de orina.
Un procedimiento dental había sido llevado a cabo 10 días antes de la internación, y el paciente refería antecedentes de stress y enfermedad por reflujo gastroesofágico. No era alérgico a medicamentos. El paciente vivía con su familia en un país de Europa occidental y trabajaba en negocios de finanzas. Había viajado a Nueva Inglaterra para visitar parientes. No había antecedentes importantes en cuanto a cambios de dieta o contacto con personas enfermas. Era monógamo y su esposa era sana. Había visitado el sudeste de Massachusetts, que es un área donde la picadura de la garrapata ixodes (vector transmisor de la enfermedad de Lyme) es endémica, y había jugado golf semanalmente, aunque no recordaba haber sido picado por garrapatas. Él tomaba 2 vasos de vino por semana; había fumado 10 cigarrillos por día durante 18 años, pero había dejado de fumar hacía 3 años. No había antecedentes de uso de drogas ilícitas. Su familia tenía un perro pero él no había estado en contacto con el animal recientemente. Su madre había fallecido de cáncer de páncreas, su padre tenía diabetes tipo 2; sus hermanas e hijos estaban bien de salud.
En el examen, el paciente era obeso, impresionaba como enfermo, y tenía hipo. Su temperatura era de 36,5ºC, la TA de 114/69 mm Hg, y el pulso de 88 por minuto; la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. No había ingurgitación yugular; las mucosas estaban secas. Las escleras estaban anictéricas Había un soplo de eyección de 1/6 en la punta que no cambiaba con las maniobras de handgrip. El abdomen estaba distendido, con aumento de los ruidos intestinales, pero sin dolor a la palpación ni organomegalias. El examen rectal no mostró anormalidades; una muestra de materia fecal fue positiva para sangre oculta. El resto del examen era normal.
El complemento sérico, las inmunoglobulinas, y el resultado de una electroforesis sérica de proteínas eran normales; FAN y ANCA eran negativos. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. Una Rx de tórax mostró engrosamiento pleural leve. Una muestra de sangre fue obtenida para hemocultivo. El sedimento de orina, examinado por un nefrólogo, contenía muchos cilindros granulosos muy finos, algunos cilindros celulares, que eran probablemente células del epitelio tubular, y algunos glóbulos rojos. La fracción excretada de sodio fue calculada en 3,5%. El examen de un frotis de sangre periférica, observado por un hematólogo no mostró esquistocitos. Se le administró 1 gramo de metilprednisona por vía intravenosa. 
Al día siguiente, un nuevo examen del sedimento de orina por un nefrólogo mostró más cilindros, incluyendo cilindros celulares en degeneración y algunos cilindros granulares pigmentarios gruesos (Figura 1) La relación proteína/creatinina en una muestra de orina era de 2,9. 

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.Cuál es el diagnóstico?Diagnóstico diferencial:

Dr. Hamid Rabb: Intentaré hacer un diagnóstico diferencial de este complejo caso, con compromiso multisistémico, desde la perspectiva de un nefrólogo consultante, comenzando con la elevación del nivel de creatinina.
Un nivel elevado de creatinina en suero puede ser agudo o crónico. Un aumento agudo de la creatinina (en un período de horas o días) ha sido llamado insuficiencia renal aguda. Este término ha sido reemplazado por el de injuria renal aguda, definida como un aumento absoluto del nivel de creatinina sérica de más de 0,3 mg/dl o un aumento en porcentaje de más de 50%, o una reducción del gasto urinario documentado de menos de 0,5 ml/kg de peso por hora por más de 6 horas. (1)
La enfermedad renal crónica es definida como la presencia de al menos 3 meses de daño renal (manifestado por la presencia de anormalidades patológicas de otros marcadores de daño renal, incluyendo anormalidades en la composición de la sangre u orina, o anormalidades en las imágenes), o una función renal reducida (tasa de filtración glomerular de menos de 60 ml por minuto por metro cuadrado de superficie corporal). (2)
El desarrollo de los síntomas de este paciente durante el transcurso de 1 semana, la ausencia de anemia marcada (un marcador de insuficiencia renal crónica), y el tamaño normal de los riñones en la ecografía, apuntan a injuria renal aguda, una condición potencialmente devastadora (3,4,5,6).
La causas de injuria renal aguda se dividen en: prerrenales, renales, y postrenales (Tabla 3). (7,8)

Las causas pre-renales van desde la hipoperfusión obvia en pacientes con hipotensión, hemorragias, hasta formas de hipoperfusión más sutiles, tales como las vistas en pacientes con insuficiencia cardíaca o cirrosis. Un alta relación urea/creatinina, un bajo gasto urinario, y una fracción excretada de sodio de menos d e1% son sugestivos, pero no confirmatorios, de una causa prerrenal.

La injuria renal aguda postrenal, es causada por un bloqueo al flujo urinario, y puede ser descartado por ecografía renal excepto en pacientes con depleción de volumen o con enfermedad retroperitoneal.
Ni la causa prerrenal ni la postrenal parecen ser la causa de la injuria renal aguda en este paciente.

Las causas renales de injuria renal aguda pueden ser divididas en: enfermedades de la vasculatura, túbulointersticiales, y glomerulares. (Tabla 3). (9)

El dolor abdominal del paciente, puede haber sido consecuencia tanto de enfermedad de grandes vasos como enfermedad de pequeños vasos. El resultado normal de la ecografía abdominal, hacen que la disección de aorta abdominal sea improbable. La trombocitopenia es sugestiva de síndrome urémico hemolítico, pero la ausencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, y el recuento normal de reticulocitos descartan este diagnóstico y otras microangiopatías trombóticas. (10)
Habiendo descartado las causas vasculares de injuria renal aguda pasaré a considerar los otros dos grupos mencionados antes
Injuria renal aguda.
Causas túbulointersticiales:

La necrosis tubular aguda debida a injuria de reperfusión isquémica, es la causa líder de injuria renal aguda en riñones nativos y en riñones transplantados precozmente después del transplante.
El paciente tuvo vómitos, diarrea, disminución de la ingesta oral de líquidos y sólidos, y tuvo íleo, factor que puede disminuir el flujo sanguíneo renal, más allá de la autorregulación efectiva, particularmente con la exposición simultánea a drogas antiinflamatorias no esteroides (AINES). (11) Esas drogas deterioran la autorregulación del flujo renal, y pueden convertir un cuadro rápidamente reversible de injuria prerrenal en una franca necrosis tubular aguda de curso prolongado, a pesar de la resucitación hemodinámica con líquidos.Una fracción excretada de sodio de más de 1% y cilindros granulosos pigmentarios, ambos encontrados en este paciente, se asocian a necrosis tubular aguda.
La nefritis intersticial aguda por alergia a drogas es una causa muy importante de injuria renal aguda (Tabla 3). El paciente fue expuesto a AINES, trimetoprima-sulfametoxazol, y ceftriaxona, todos los cuales pueden causar nefritis intersticial aguda. El rash, la eosinofilia, y la eosinofiluria se asocian a la nefritis intersticial inducida por drogas, y son útiles cuando están presentes, pero estos hallazgos están a menudo ausentes aún en los casos probados por biopsia, particularmente si son debidos a AINES. (12,13)

Causas glomerulares:La enfermedad glomerular es diagnosticada por la presencia de proteinuria de alto grado, glóbulos rojos en la orina (particularmente dismórficos), y cilindros hemáticos. La enfermedad glomerular que está principalmente limitada a los riñones (tales como la gloméruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa, y la enfermedad de cambios mínimos) usualmente se manifiestan como enfermedad renal crónica. En casos de injuria renal aguda, generalmente hay un insulto sobreimpuesto. Cuando la injuria renal, está asociada a síntomas sistémicos severos, como en este paciente, es más probable que (si la causa es glomerular), ésta sea una glomerulopatia secundaria. La medida del nivel sérico del complemento C3 y C4 son útiles. Los bajos niveles de complemento vistos en las glomérulonefritis post-infecciosas, en la glomerulonefritis membranoproliferativa, en la crioglobulinemia, en la nefritis lúpica, y en la enfermedad ateroembólica. El nivel normal de complemento sérico en este paciente, no descartan estas condiciones, pero las hacen menos probables.
Los agentes infecciosos que pueden causar glomerulonefritis incluyen bacterias, virus, hongos, protozoarios, y helmintos. Una reciente visita al dentista, como pasó en este caso, puede dar origen a una endocarditis, con manifestaciones abdominales y renales. Sin embargo, no estoy informado que el paciente hubiese presentado hemocultivos positivos o manifestaciones sistémicas de endocarditis. La administración de antibióticos es una de las causas de endocarditis con cultivos negativos.
La infección por hantavirus, que es encontrada en todo el mundo, está asociada con actividades al aire libre, y puede manifestarse con dolor abdominal, plaquetopenia, hematuria, y proteinuria. Este paciente tenía todos estos elementos. (14) El paciente no tenía petequias, ni síntomas neurológicos que pueden verse en el hantavirus; sin embargo, este diagnóstico debe ser considerado. Dado que el paciente estuvo en zonas donde la garrapata ixodes es endémica, las enfermedades transmitidas por picadura de artrópodos deben ser consideradas. La babesiosis y la ehrlichiosis pueden causar injuria renal aguda. Sin embargo, no se observaron parásitos en el frotis.
La injuria renal aguda con alto rango de proteinuria y hematuria es frecuentemente causada por las glomerulonefritis rápidamente evolutivas. Este paciente no tuvo síntomas pulmonares que pudieran haber sugerido enfermedad antimembrana basal glomerular. También deben considerarse aquí las glomerulonefritis asociadas a ANCA circulantes. (15,16) Las arteritis de vasos medianos o la poliarteritis nodosa puede haber explicado el severo dolor abdominal y la glomerulonefritis. Sin embargo, los ANCA fueron negativos.
Muchos de los hallazgos de este caso encajan con el diagnóstico de púrpura de Scönlein-Henoch, enfermedad multisistémica asociada a síntomas abdominales y glomerulonefritis aguda. Sin embargo, los hallazgos de púrpura en piel que son comunes en los pacientes con esta enfermedad, y están ausentes en este paciente, y la trombocitopenia, la formación de rouleaux, y el elevado nivel de dímero-D en este paciente, no son característicos de la púrpura de Schönlein-Henoch.
El síndrome antifosfolipídico puede inducir isquemia intestinal asociado a glomerulonefritis aguda. Sin embargo, esta condición está a menudo asociada a lupus, y este paciente tenía FAN negativos y nivel de complemento sérico normal.
El dolor abdominal es un síntoma prominente en este paciente, y uno está tentado a encontrar una causa única que explique el síndrome gastrointestinal, hematológico y renal. Sin embargo, es improbable que todos esos signos, síntomas, y hallazgos de laboratorio correspondan a una sola enfermedad. Es más probable que exista coexistencia de múltiples procesos.

Análisis de orina:
Un elemento clave en este caso es el análisis de orina. Cuando el análisis es llevado a cabo y analizado por un médico entrenado, provee información de gran valor acerca de eventos dentro del riñón. A pesar de recientes descubrimientos sobre nuevos biomarcadores de injuria renal aguda, nada ha sustituído a la inspección visual de la orina macro y microscópicamente. (17.18,19) Los cilindros granulosos pigmentados vistos en este paciente son los marcadores de necrosis tubular aguda. Sin embargo, el alto grado de proteinuria es atípico para una necrosis tubular aguda sola. La hematuria es sugestiva de glomerulonefritis, pero no se encontraron células dismórficas, a pesar de que dos nefrólogos observaron directamente el sedimento de orina. Además el catéter de Foley fue colocado antes de el análisis de orina y sabemos que la sonda es una causa potencial de células rojas en la orina.

AINES:Los AINES pueden causar una única forma de injuria renal aguda que se expresa tanto como una nefritis intersticial aguda como con una enfermedad de cambios mínimos. (20) Aunque un tratamiento de 1 día de AINES es menos probable que cause una marcada injuria renal que un tratamiento más prolongado, la respuesta renal a los AINES puede ser extremadamente variable (Tabla 4) y puede manifestarse después de que se han dejado de tomar los AINES. Los AINES también pueden haber causado irritación gastrointestinal en este paciente, quien ya tenía un antecedente de enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Es precisamente para dilucidar estos dilemas diagnósticos, que la biopsia renal puede haber sido de gran valor, tanto que creo que el procedimiento diagnóstico utilizado fue la biopsia renal.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Tiene alguna explicación para los valores elevados de dímero-D y fibrinógeno?
Dr. Rabb: Las posibles causas van desde la coagulación intravascular diseminada e infecciones, hasta paraproteinemias. Dado el cuadro clínico del paciente, el nivel elevado de dímero-D y del fibrinógeno son consistentes con infección reciente que llevó a la injuria microvascular mínima. Es dificultoso para mí, identificar una enfermedad específica que explique la totalidad del cuadro clínico. Creo que una infección puede haber sido el gatillo del proceso, asociado a necrosis tubular aguda y enfermedad glomerular por AINES.
Dr. M. Amin Arnaout (Nefrología): En la historia se menciona hemorragia rectal. Puede esto, estar reflejando una microangiopatía con hemorragia gastrointestinal?
Dr. Rabb: La presencia de dolor abdominal, y la sangre oculta en materia fecal son sugestivas de hemorragia gastrointestinal; sin embargo, la hemoglobina normal es sugestiva de una pérdida mínima.

Dr. Theodore I. Steinman (Nefrología): La proteinuria de rango nefrótico en un paciente con este grado de fallo renal agudo causado por necrosis tubular aguda es inusual. Yo admiro la seguridad con la que usted plantea el diagnóstico, aunque creo que está tomando riesgos de equivocarse.
Dr. Rabb: Estoy de acuerdo que este caso no llena los requisitos de la clásica necrosis tubular aguda, pero sospecho que la proteinuria de rango nefrótico fue debida a injuria glomerular causada por AINES. Creo que este diagnóstico es el que mejor explica este caso

Dr. Harris: Dr. Haupert, usted siguió a este paciente. Podría decirnos, qué pensaron en ese momento cuando vieron a este paciente?

Dr. Garner T. Haupert (Nefrología): Como sugirió el Dr. Rabb, nosotros confiamos y basamos todas nuestras especulaciones diagnósticas en el análisis del sedimento urinario. El primer examen de la orina no fue concluyente; había cilindros sugestivos de células túbuloepiteliales en degeneración, pero no cilindros pigmentarios marrones sucios. En la vieja literatura nefrológica, los nefrólogos creían que los verdaderos cilindros celulares túbuloepiteliales eran patognomónicos de la injuria tubular aguda. Sin embargo, debido a que no nos conformaron los resultados del sedimento de orina, porque parecían equívocos, nosotros examinamos la orina otra vez al día siguiente, y esta vez, hubo varios tipos de cilindros (Figura 1). Algunos parecían ser cilindros celulares en degeneración, pero había también algunos cilindros granulares groseros pigmentados, aunque no eran predominantes. Por esta razón, y debido a que la relación proteínas/creatinina era de 2,9, nosotros creímos que era importante descartar el diagnóstico de glomerulonefritis rápidamente evolutiva. Administramos un pulso de metilprednisona y procedimos a realizar la biopsia renal.

Diagnóstico clínico de la sala:
Glomerulonefritis rápidamente evolutivaDiagnóstico del Dr Rabb:
Injuria renal aguda debida a necrosis tubular aguda.
Injuria glomerular sobreimpuesta por AINES o infección.

Discusión patológica:

Dr. Robert B. Colvin: El procedimiento diagnóstico fue una biopsia renal. La muestra de biopsia contenía más de 18 glomérulos, de los cuales 2 estaban completamente escleróticos. Cuando se los miraba con microscopio de luz, los glomérulos no presentaban alteraciones significativas. Las arterias tenían fibrosis intimal leve, sin evidencia de vasculitis. Lo más llamativo era una injuria tubular aguda. Los túbulos proximales tenían un citoplasma fino y pérdida del ribete en cepillo normal, con ocasionales cilindros proteináceos (Figura 2 A). Algunos túbulos mostraban células apoptóticas en la luz, y cilindros pigmentados (Figura 2 B). Ocasionalmente, había ruptura de túbulos herniados hacia los capilares; este fenómeno ha sido llamado anastomosis tubulocapilar o tubulovenoso (Figura 2 C) (21) Esto puede conducir a sangrado dentro de los túbulos con presencia de células rojas en la orina. (22) Además, había ocasionales infiltrados inflamatorios, incluyendo algunos neutrófilos, en los capilares, y algunos linfocitos T CD3 (+), y eritrocitos en el intersticio. No había eosinófilos. El escaso infiltrado inflamatorio y la escasez de eosinófilos, son elementos en contra del diagnóstico de nefritis intersticial inducida por drogas como causa de fallo renal.
Los estudios de inmunofluorescencia no mostraron deposición de IgG, IgM, IgA, C3, C1q, o fibrinógeno; este hallazgo descarta la púrpura de Schönlein-Henoch y otras enfermedades por complejos inmunes.
El examen por microscopía electrónica de 2 glomérulos, mostró afinamiento segmentario de los pies de los podocitos (Figura 3A), que afectaba al 20 a 30% de las asas capilares glomerulares. Además, los glomérulos estaban agrandados, y algunas células endoteliales reactivas estaban despegadas de la membrana basal glomerular, o habían perdido su fenestración normal, y habían aumentado su retículo endoplásmico rugoso, indicando síntesis activa de proteínas (Figura 3B y 3C). Se veían ocasionales núcleos endoteliales en la periferia del asa capilar, sugestivos de algún grado de regeneración. No había depósitos prominentes de inmuno-complejos, y la membrana basal capilar estaba normal.
En base a estos hallazgos, el diagnóstico primario es de injuria tubular aguda, conocida también como necrosis tubular aguda, que nosotros atribuimos al uso de AINES, probablemente exacerbados por la deshidratación secundaria a gastroenteritis. Además, el afinamiento segmentario del pie de los podocitos es sugestivo de estadio temprano de enfermedad de cambios mínimos. Dado que los AINES pueden inducir enfermedad de cambios mínimos, (20,23) yo creo esa fue la causa en este caso. El despegamiento de las células endoteliales glomerulares y la pérdida de la fenestración son sugestivas de microangiopatía trombótica mínima, quizá relacionada a drogas o a la infección gastrointestinal.
Dr. John L. Niles (Patología): Puede la microangiopatía trombótica ser la enfermedad principal y explicar el resto de los hallazgos?
Dr. Colvin: Es posible; el argumento en contra es que es extremadamente leve. Puede interpretarse también que fue más importante antes y venía resolviéndose al momento de la biopsia.
Dr. Rabb: El desarrollo de injuria tubular aguda y enfermedad de cambios mínimos causados solo por un curso corto de AINES no es común. Sin embargo, en un paciente con depleción de volumen debido a gastroenteritis y disminución de ingesta de líquidos, es posible que los AINES induzcan una necrosis tubular aguda; como además estas drogas están descriptas como inductoras de daño glomerular, creo que explican por si mismas el cuadro. Las células T en el intersticio tubular (particularmente CD4) pueden influenciar directamente, y modular la patogénesis de la necrosis tubular aguda. (24) Aún un pequeño número de linfocitos, como tenía este paciente, pueden jugar un rol en la patogénesis de esta enfermedad.
Dr. Harris: Dr. Haupert, puede decirnos cómo está el paciente actualmente?
Dr. Haupert: La función renal del paciente mejoró gradualmente. Fue dado de alta el 7º día de su internación. Lo vi 4 días más tarde, cuando estaba por regresar a Europa, y en ese momento su nivel de creatinina era de 1,7 mg/dl (había bajado desde su pico de 7,7 mg/dl), y la relación proteínas/creatinina era de 0,12. En este paciente, que presentó depleción de volumen y una predisposición a la enfermedad renal, yo creo que los AINES, fueron probablemente los responsables, aunque ciertamente estoy de acuerdo en que la exposición fue inusualmente corta.
Dr. Harris: Le aconsejaría usted al paciente que no vuelva a tomar AINES, particularmente ibuprofeno otra vez?
Dr. Haupert: No, porque yo creo que este caso se debió a la concurrencia de depleción de volumen y el efecto de los AINES sobre el flujo renal.

Diagnóstico anatómico:

Injuria tubular aguda (necrosis tubular aguda) e injuria glomerular podocitaria, ambas causadas por AINES asociados a deshidratación.Dr. Rabb reports receiving consulting fees from Genzyme and having an equity interest and stock options in ACTx. Dr. Colvin reports receiving consulting fees from Genzyme and grant support from Novartis. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Traducido de: — "A 41-Year-Old Man with Abdominal Pain and Elevated Serum Creatinine"Hamid Rabb, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
Volume 357: 1531-1541. October 11, 2007 Number 15
CASE RECORD OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Fuente
From the Nephrology Division, Johns Hopkins Hospital, and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore (H.R.); and the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston (R.B.C.).
References

Varón de 64 años con dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica.

Varón de 64 años con dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica.

Un hombre de 64 años fue admitido al hospital debido a dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica. El paciente había estado en buen estado de salud hasta 4 meses antes, momento en el que fue internado en un hospital por 10 días debido a dolor abdominal. Se diagnosticó en ese momento pancreatitis aguda y gastritis por Helicobacter Pylori. Sus síntomas mejoraron mínimamente después de tratamiento con amoxicilina, metronidazol, y un inhibidor de la bomba de protones asociado a una dieta blanda.
Durante los siguientes 2 meses, fue evaluado repetidamente por gastroenterólogos, visitó el departamento de emergencias en varias oportunidades por dolor abdominal, y fue, entonces readmitido al hospital por 5 días. Los hallazgos de la eco-endoscopía fueron sugestivos de dilatación del conducto pancreático; la biopsia de la mucosa gástrica fue negativa para H. pylori. Dieciocho días más tarde, una colangiopancreatografía retrógrada (CPRE) no mostró dilatación del conducto pancreático. El dolor abdominal disminuyó gradualmente.
Aproximadamente 1 mes antes de la internación actual, el paciente notó sangre en su materia fecal, e intermitentemente en el papel higiénico. Un examen abdominal y rectal llevado a cabo por su médico clínico 2 semanas más tarde (11 días antes de la actual internación) fue normal; fue detectada sangre oculta en materia fecal. Una semana antes de la internación el paciente refirió dolor epigástrico similar al dolor que había experimentado antes, asociado a síntomas de reflujo. Anorexia, nauseas, y vómitos ocasionales desarrollaron y persistieron a pesar de la disminución de la ingesta oral.
Cuatro días antes de la actual internación se realizó una colonoscopía que reveló hemorroides externas no sangrantes de menos de 1 cm de diámetro; el resto del examen fue normal.
Durante los siguientes 3 días, el paciente dejó de comer y de tomar líquidos, pero el dolor abdominal y las arcadas empeoraron. Por ello concurrió al departamento de emergencias de este hospital donde quedó internado. 

En la internación, el paciente describió el dolor como inicialmente epigástrico, irradiándose al cuadrante superior derecho y flanco derecho, de una intensidad de 6 en una escala de 1 a 10, donde 10 representa el dolor más severo.

Él tenía antecedentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipertensión, hipertrofia prostática benigna, cefalea histamínica, y lumbalgia crónica por enfermedad articular lumbar degenerativa, con canal medular estrecho y espondilosis generalizada.
Tres años antes había sido sometido a una colonoscopía donde se visualizaron pólipos colónicos. Los antecedentes quirúrgicos incluian una resección de paladar blando por carcinoma hacía más de 10 años, escisión de un lipoma en el cuello, reparación de un hidrocele, y cirugía artroscópica de rodilla izquierda. No había tomado antiinflamatorios no esteroides, y no refería antecedentes de viajes recientes o exposición infecciosa.
La medicación incluia esomeprazol y nifedipina diarios, y oxycodona (10 mg) según necesidad. No refería alergias medicamentosas. Había trabajado de maquinista pero había abandonado el trabajo por lumbalgia crónica. Había nacido en el sudeste de los EE UU, era divorciado y estaba involucrado en una relación heterosexual monogámica. No tenía antecedentes de enfermedades de transmisión sexual. Tenía una historia de fumador (20-pack-year), pero había dejado 15 años antes. También había sido un bebedor de grandes dosis de alcohol en el pasado pero había suspendido el hábito 7 meses antes. No usaba drogas ilícitas. Su madre había muerto a los 80 años de enfermedad cardíaca, su padre había muerto en un accidente automovilístico, y tenía una hermana hipertensa. Sus seis hijos eran sanos.
En el examen en el departamento de emergencias, su temperatura era de 36,4ºC, la presión arterial de 178/88 mmHg, el pulso 54 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 x minuto, y la saturación de oxígeno de 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La piel estaba sudorosa. La úvula estaba ausente, y el paladar era asimétrico. El rango de movimientos del cuello estaba disminuido; las venas yugulares estaban distendidas a 7 cm. El abdomen era plano, con ruidos intestinales activos, timpanismo normal, y dolor a la palpación del hemiabdomen derecho y región suprapúbica. El borde hepático era liso y se palpaba 3 a 4 cm debajo del reborde costal. El tono rectal era normal, y no había sangre en la materia fecal. Los reflejos estaban presentes y no había clonus. El resto del examen era normal.

El recuento de plaquetas, el recuento de glóbulos blancos, los estudios de coagulación, y los tests hepáticos y la función tiroidea, así como la glucemia, proteínas, globulinas y albúmina eran normales. Las enzimas cardíacas eran normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y 2.








Tabla 1.
Datos de laboratorio


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Tabla 2.
Análisis de orina.Click sobre la imagen para ampliarla






















Una Rx de tórax reveló una densidad linear en la región periférica del lóbulo superior derecho que fue interpretado como atelectasia.
Un ECG reveló agrandamiento auricular izquierdo con bradicardia sinusal.
Una ecografía abdominal mostró un hígado una leve disminución de la ecoestructura sugestiva de edema, sin dilatación de vía biliar intra ni extrahepática, una vesícula normal, un colédoco de 5 mm de diámetro, un páncreas difusamente hipoecoico, y un bazo normal. El riñón derecho medía 12,7 cm de largo, y el el izquierdo 10,7 cm. Había un quiste renal de 1,4 cm de diámetro del lado izquierdo, sin hidronefrosis ni cálculos. Se le prescribió ácido acetilsalicílico, morfina (4 mg)sulfato de magnesio, ranitidina, nitroglicerina y 4 litros de líquido intravenoso en las primeras 12 horas de internación en el departamento de emergencias. El gasto urinario fue de 650 ml en esas 12 horas y desarrolló edema periférico.
El paciente fue admitido al hospital 12 horas después de su internación en emergencias.
Los resultados de los tests de laboratorio durante los siguientes 8 días se muestran en la Tabla 1.

La electroforesis de proteínas fue normal, y un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. Un screening para toxinas reveló opiáceos en orina; el resto de las sustancias testeadas dieron resultados negativos. Los anticuerpos para H pylori eran de 1,90 (un valor mayor de 1,09 se considera positivo), y una muestra de antígeno de H pylori en materia fecal fue negativa. Un test para HIV fue negativo y no se detectaron proteínas de Bence Jones en orina.
Una nueva ecografía abdominal realizada el tercer día de internación mostró dilatación del conducto pancreático principal nueva, y riñones de tamaño normal, sin evidencias de estenosis de la arteria renal. Un urocultivo mostró desarrollo de bacilos gram negativos, de la especie proteus, y probables enterococos; se administró amoxicilina-clavulánico y levofloxacina por 7 días.
En el 5º día de internación hospitalaria, se administraron líquidos intravenosos y furosemida.
Los tests de laboratorio del 6º día de internación se muestran en Tabla 1 y Tabla 2.
El 7º día de internación se llevó a cabo una RMN del páncreas, que reveló un páncreas normal, con una mínima dilatación del árbol biliar intrahepático proximal, una adenoma adrenal derecho de 1,2 cm de diámetro, y algunos quistes hepáticos que impresionaban benignos. Al día siguiente, los cultivos de sangre y orina eran estériles. Los niveles séricos de vitamina B12 y folato fueron normales; los resultados de otros tests de laboratorios se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2.
Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo el día 11º de internación.



Cuál es el diagnóstico?



Dr. Theodore I. Steinman: Este hombre de 64 años con síntomas gastrointestinales persistentes ingresó al hospital con una injuria renal aguda, sobreimpuesto a un deterioro basal previo de su función renal. Usando la fórmula de enfermedad renal modificada por la dieta (Modification of Diet in Renal Disease o MDRD), basada en el nivel de creatinina sérica, la edad, sexo, y raza para calcular la tasa de filtración glomerular (1), encontramos que este paciente tenía un filtrado glomerular basal de 54 ml/minuto/1,73 m2 de área de superficie corporal tanto 4 meses como 2 meses antes de la internación actual. Esta tasa de filtrado glomerular indica insuficiencia renal crónica en estadio 3. El estadio 1 es definido por una tasa mayor de 90 ml por minuto/1,73 m2, estadio 2, de más de 60 hasta 90 ml/minuto/1,73 m2, estadio 3, de más de 30 a 60 ml/minuto/1,73 m2, estadio 4 más de 15 a 30 ml/minuto/1,73 m2, y estadio 5 menos de 15 ml/minuto/1,73 m2 (2).
Tiene relación la injuria renal aguda con el proceso gastrointestinal, o son problemas separados? No hay relación entre la infección por H pylori y la injuria renal aguda, pero qué otras posibilidades existen?
Primero quisiera ver el resultado de los estudios radiológicos.

Dr. Anthony E. Samir: El examen ultrasónico (Figura 1A) llevado a cabo 4 meses antes de la internación actual, para visualizar el páncreas, muestra riñones normales con un páncreas de difícil visualización por gases intestinales interpuestos. Los riñones son menos ecogénicos que el hígado, lo cual es normal. La ultrasonografía abdominal obtenida durante su internación actual (Figura 1 B), sin embargo, mostró hiperecogenicidad de los riñones comparada con la del hígado. Los riñones permanecieron de tamaño normal, sin evidencias de uronefrosis, y se veian hiperecoicos en relación al páncreas así como al hígado, con una dilatación borderline del conducto pancreático. La velocidad de las arterias renales era normal.





Figura 1. Ultrasonografía renal.
Una imagen ultrasónica del riñón derecho obtenida 4 meses antes de la internación actual no muestra hidronefrosis y existe una ecogenicidad renal normal (hipoecoico respecto del hígado) (Panel A, flecha). Una imagen del riñón derecho obtenida en la internación actual no muestra hidronefrosis, pero existe una hiperecogenicidad difusa de nueva aparición, cuando se la compara con el hígado adyacente. (Panel B, flecha)

Azotemia prerrenal:

Dr. Steinman: El paciente pudo haber tenido azotemia prerrenal debido a deshidratación. Había contracción de volumen presumiblemente al ingreso, dado que el paciente presentó varios días de náuseas y vómitos con disminución de la ingesta oral. No hay informe del peso del paciente al ingreso, o después de su internación, y aunque la piel está descripta como diaforética, no se menciona la turgencia de la misma. Su presión arterial estaba elevada (178/88 mmHg) pero no están documentados cambios posturales de la misma.

Existe un dato de evidencia fuerte en contra de la azotemia prerrenal que es el hecho que el nivel elevado de creatinina sérica no cambió sustancialmente después de la administración de 4 litros de líquidos para expansión de volumen.

Además, el volumen urinario no aumentó después de la expansión con líquidos. Con las muestras de orina y sangre obtenidas al ingreso es posible calcular la fracción excretada de sodio, potasio, y la relación de creatinina urinaria/plasmática. (3) Esos cálculos han sido usados para diferenciar la azotemia prerrenal de la necrosis tubular aguda y otras causas de injuria renal intrínseca. (Tabla 3) La fracción excretada de sodio era de 2,3%, potasio 15,2% y la relación orina/plasma de la creatinina fue de 23. El nivel de sodio era de 78 mmol por litro. No hay datos de la urea urinaria en la internación, por lo que la fracción excretada de urea no puede ser calculada. Esos valores no sostienen el diagnóstico de azotemia prerrenal asociada a contracción de volumen.

Tabla 3.
Guias generales para el uso de valores químicos urinarios y la fracción excretada de sodio y nitrógeno ureico en el diagnóstico diferencial del fallo renal agudo.









Injuria renal aguda post renal 

A pesar de los antecedentes de hipertrofia prostática benigna, y un limitado gasto urinario después de la expansión con volumen, la ultrasonografía renal no mostró uronefrosis y los riñones estaban de tamaño normal. La uropatía obstructiva puede ocurrir con hallazgos negativos en la radiología en el caso de que ambos uréteres estén ocluidos en el espacio retroperitoneal debido a fibrosis retroperitoneal o metástasis de del cáncer de paladar blando 10 años antes. Ni la ultrasonografía ni la historia sostiene tales diagnósticos. 


Enfermedad renal intrínseca: 

La ausencia de proteinuria, como lo demostró el test de dipstick y cuantificado por microalbuminuria, y hallazgos repetidamente normales en el examen del sedimento de orina, argumentan tanto contra una necrosis tubular aguda como contra una injuria glomerular. La presión arterial estaba elevada 177/88 mmHg. Puede este paciente tener hipertensión maligna, y tener la presión más baja de lo esperado para ese trastorno debido a la contracción de volumen? No se detallan los resultados del examen del fondo de ojo. El estudio de RMN el 7º día de internación reveló un adenoma suprarrenal derecho. El hiperaldosteronismo primario sería improbable que cause fallo renal agudo, a menos que esté presente la hipertensión maligna, y en ningún momento se documentó hipokalemia. La fracción excretada de potasio, 15,2%, valor normal, argumenta contra un hiperaldosteronismo fisiológicamente significativo. Por lo tanto dicha posibilidad queda excluida.
Puede una pielonefritis aguda causar injuria renal aguda? Un cultivo de orina fue positivo. No fueron reportados hemocultivos inicialmente, pero en el 8º día de hospital, después del tratamiento con levofloxacina y amoxicilina clavulánico, tanto los hemo como el urocultivo fueron reportados negativos. Una pielonefritis aguda, usualmente no causa fallo renal agudo a menos que haya sepsis sobre una enfermedad renal preexistente. (4) El sedimento de orina normal, la ausencia de fiebre, y la ausencia de evidencias de sepsis, argumentan contra esta posibilidad.

Fallo renal agudo y pancreatitis: 

Puede una injuria renal aguda estar relacionada con trastornos gastrointestinales? El fallo renal agudo, la necrosis cortical bilateral, y el síndrome urémico hemolítico pueden ocurrir en pacientes con severa pancreatitis, pero la vasta mayoría de tales pacientes tienen factores de riesgo mayores, incluyendo enfermedades crónicas preexistentes y pancreatitis severa, así como ictericia y fallo multiorgánico, antes del inicio de la fallo renal agudo. (5,6,7,8) El nivel de bilirrubina sérica era normal, y el diagnóstico de pancreatitis aguda no fue confirmado: él tenía un esfínter normal en la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, y no tenía un patrón de dolor típico, niveles de amilasa ni lipasa elevados más de tres veces el valor normal, así como tampoco tenía alteraciones en las imágenes. (7) 

Nefritis intersticial aguda por Inhibidores de Bomba de Protones: 

Cuatro meses antes de la internación, el paciente comenzó a tomar un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol). Los inhibidores de la bomba de protones han estado asociado con el desarrollo de nefritis intersticial aguda. (9,10,11,12) El intervalo promedio entre el comienzo del tratamiento con la medicacióny el diagnóstico de nefritis intersticial aguda es de 2 a 3 meses. La mayoría de los pacientes recuperan la función renal normal después de suspender la medicación, y el manejo es suspender el inhibidor de bomba y posiblemente el uso de corticosteroides. Sin embargo, la exposición continuada a la droga debido a un fallo en el reconocimiento de la asociación, puede resultar en un fallo renal crónico. (13) 
La tríada clásica de fiebre, rash y eosinofilia vista en pacientes con nefritis intersticial inducida por drogas, no es tan común cuando la droga productora de la nefritis intersticial es un inhibidor de la bomba de protones. 

Los hallazgos de laboratorio incluyen hematuria, proteinuria, piuria y anemia. El sedimento urinario frecuentemente contiene algunas células rojas y algunas células blancas, con eosinofiluria. No se observaron eosinófilos en la orina del paciente examinada en dos ocasiones. El nivel de proteína C reactiva y la eritrosedimentación están frecuentemente elevados. Aparentemente, tales tests de laboratorio inespecíficos no fueron llevados a cabo. Aunque algunos hallazgos de este caso sugieren nefritis intersticial aguda debida a exposición a inhibidores de la bomba de protones, dado los hallazgos negativos del laboratorio, creo que esta no es la causa de su injuria renal aguda.

Nefropatía debido a Solución de Fosfato Sódico Oral:
Este paciente se sometió a una colonoscopía 4 días antes de su internación. La preparación para la colonoscopía puede incluir la administración de solución de fosfato sódico oral; la dosis standard contiene 11.250 mg de fósforo. Cada dosis de 45 ml de fosfato de sodio oral causa una pérdida de 1.0 a 1.8 litros de líquido hipotónico, y a veces ocurre depleción de volumen e hipernatremia. 

La administración de solución de fosfato de sodio oral puede resultar en una hiperfosfatemia aguda asociada a hiperfosfaturia; el nivel de fósforo sérico puede subir desde un valor normal hasta un valor de 15 mg por decilitro dentro de 1 a 2 días después de la administración de la solución. Hacia el 4º o 5º día después de la administración de la solución, los niveles de fósforo vuelven a sus valores normales. La hiperfosfatemia puede ser aún mayor, si el paciente tiene un deterioro previo de su función renal y un bajo flujo urinario. En un paciente tal como este, con un deterioro previo de su función renal, y una contracción de volumen debido a ingesta oral disminuida y vómitos, puede desarrollar una nefropatía aguda por fosfatos, también conocida como nefrocalcinosis, (14) por deposición difusa en la luz tubular de fosfato de calcio. (15,16) 

El nivel normal de fósforo sérico en este paciente no descarta el diagnóstico, dado que existe un período de 6 días desde que se administró la solución y la medición del nivel de fósforo sérico.
Los factores de riesgo para la nefropatía aguda por fosfatos incluyen, enfermedad renal preexistente, hipertensión arterial, edad avanzada, sexo femenino, depleción de volumen, y uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diurético o antiinflamatorios no esteroides. Los trastornos de la motilidad intestinal (que permiten que la solución esté en el lugar por largos períodos de tiempo) pueden también aumentar su toxicidad. (14,15,17,18) Aunque este paciente tenía hipertensión, no tomaba inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; también tenía una enfermedad renal previa. La precipitación de fosfato de calcio se ve favorecida en presencia de alcalosis metabólica. Aunque no se reportan la medición de gases en sangre en este paciente, los vómitos persistentes que presentó pueden haberlo llevado a un estado de alcalosis metabólica.
En suma, yo creo que este paciente probablemente tomó una solución de fosfato sódico oral que lo llevó a una nefropatía aguda por fosfatos; el procedimiento que se utilizó en este caso diagnóstico debe haber sido una biopsia renal. Las chances de recuperación son limitadas; después de producido el fallo renal, cabe esperar algún grado de recuperación con el tiempo, pero la recuperación de la función renal a niveles anteriores al fallo renal son raras, debido a que la deposición de fosfato de calcio conduce a fibrosis y pérdida de nefronas. (14,19) La insuficiencia renal crónica terminal desarrolla en tanto como hasta 1/3 de los pacientes.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Schopick, podría comentarnos que pensaron ustedes en el momento del procedimiento diagnóstico?

Dr. Emily L. Schopick (División Nefrología, Brigham and Women's Hospital): El paciente tenía una manera vaga de describir cronológicamente su historia médica. Él no nos dijo que se le había practicado recientemente una colonoscopía. Para complicar más aún el cuadro, él tenía dos historias clínicas, la de internación y la ambulatoria. En la ambulatoria figuraba la realización de la colonoscopía, y lamentablemente nosotros no tuvimos acceso a ella.
Dado el antecedente de mala ingesta oral de liquidos, vómitos, y sospecha de pancreatitis, nosotros inicialmente indicamos hidratación adicional. Sin embargo, desarrolló edema por expansión del extracelular, a pesar de lo cual sus niveles de creatinina siguieron persistentemente elevados. Los resultados de los tests de laboratorio no eran sugestivos de nefritis intersticial aguda ni de un proceso glomerular de ningún tipo, y los hallazgos de la ultrasonografía y la diuresis conservada argumentaban contra causas post renales obstructivas. Nosotros creimos que el paciente tenía una necrosis tubular aguda, a pesar del sedimento de orina normal. Sin embargo, no estábamos convencidos del diagnóstico y decidimos llevar a cabo una biopsia renal.


Dr. Harris: Dr. Rubin, Quiere hacer algún comentario? 

Dr. Nina Tolkoff-Rubin (Medicina Interna): Aunque este paciente no tenía evidencias de pancreatitis, el dolor abdominal persistió a lo largo de toda su internación, y fue difícil asociar que el dolor pudiese ser la pista de su fallo renal.

Dr. Peter Banks (Medicina, Brigham and Women's Hospital): Hay una tendencia a sobrediagnosticar pancreatitis aguda. Como apuntó correctamente el Dr Steinman, un umbral, o un corte razonable para diagnosticar pancreatitis aguda es el aumento del nivel sérico de amilasa (o lipasa) de al menos tres veces por encima del límite superior normal, asociado a una historia de dolor característica. Si la amilasa (o la lipasa) no alcanzan este umbral, es mejor no hacer diagnóstico de pancreatitis aguda, a menos que una TAC o una RMN revelen cambios característicos de la pancreatitis aguda. Una vez que el diagnóstico de pancreatitis aguda es escrito en la historia clínica, como en este caso, hay una tendencia por parte de los médicos a aceptarlo.

Dr. Steinman: En la historia clínica que se me suministró, figuraban la colonoscopía y la preparación con solución oral de fosfato de sodio, lo cual me dió una ventaja sobre los médicos que atendieron al paciente. 


Diagnóstico Clínico:
Necrosis tubular aguda debido a deshidratación.Diagnóstico del Dr Thedore Steinman:
Nefropatía aguda por fosfato debido a la ingestión de solución oral de fosfato de sodio. 


Discusión Patológica. 
Dr. Lynn D. Cornell: Una biopsia renal fue llevada a cabo. Los túbulos renales mostraban signos de injuria aguda, con dilatación, vacuolización epitelial, y aplanamiento y pérdida del ribete en cepillo. En la coloración con hematoxilina-eosina muchas luces tubulares contenían calcificaciones redondeadas basófilas (Figura 2A y 2B) que eran positivas en la tinción de von Kossa (Figura 2C); las calcificaciones no eran reflejadas por la luz polarizada. No se visualizaron calcificaciones de la membrana basal tubular. Las calcificaciones pueden también ser vistas en la microscopía electrónica (Figura 2D). 






Figura 2. Biopsia renal.
Pueden verse muchas calcificaciones dentro de múltiples luces tubulares, y un glomérulo normal puede ser visto (Panel A, hematoxilina-eosina). A mayor aumento, calcificaciones luminales son vistas como rodeando concreciones basófilas. (Panel B, hematoxilina-eosina). Las calcificaciones tubulares son positivas en la tinción con coloración de von Kossa (Panel C, áreas negras), indicando que están compuestas por fosfato de calcio. Una micrografía electrónica muestra que la luz tubular contiene calcificaciones electrón-densas (Panel D) La escala indica 10 um.

El calcio es depositado en el riñón como oxalato de calcio o fosfato de calcio. Los cristales de oxalato de calcio aparecen translúcidos en la coloración con hematoxilina-eosina y son refractados bajo la luz polarizada. En contraste, los cristales de fosfato de calcio, vistos en este caso, son basófilos en la tinción con hematoxilina-eosina, no son refractados por la luz polarizada, y son positivos en la tinción de von Kossa. Los estudios de inmunofluorescencia no mostraron depósitos de inmunocomplejos en el riñón. Los glomérulos y arteriolas mostraron cambios compatibles con los antecedentes del paciente de historia previa de hipertensión arterial. Había leve enfermedad tubulointersticial; fibrosis intersticial y atrofia tubular afectando aproximadamente 10% de la muestra cortical.
Estos hallazgos son diagnósticos de nefropatía aguda por fosfatos. Aunque el término “nefrocalcinosis” ha sido usado para esta condición, la utilización actual del término “nefrocalcinosis” se reserva para condiciones caracterizadas por fibrosis intersticial, atrofia tubular, y deposición de fosfato de calcio dentro del parénquima renal, que generalmente se socian a condiciones que causan hipercalcemia, tales como el hiperparatiroidismo, cáncer, intoxicación por vitamina D, sarcoidosis, y síndrome de leche y álcalis. La nefropatía aguda por fosfatos, en contraste, se caracteriza por fallo renal agudo después de la ingestión oral de fosfato de sodio, y no se asocia a hipercalcemia. Histológicamente, la injuria aguda es vista en todos los segmentos de los túbulos renales, pero la deposición de fosfato de calcio está restringida a los túbulos distales y túbulos colectores. (19)
La hiperfosfatemia (20,21) resulta en un producto calcio-fósforo elevado. Este producto de calcio por fósforo dentro de los túbulos distales, aunque no medibles, son los determinantes de si el fosfato de calcio precipita o no. El asa de Henle no es permeable a los fosfatos, mientras que en la fina asa descendente son permeables al agua; así, el fosfato es retenido en el túbulo, mientras que el agua es removida, lo que da por resultado un mayor producto intratubular de fósforo por calcio en el túbulo distal comparado con el proximal. (22) Un alto producto calcio-fosfato es exacerbado por la depleción de volumen.

Más del 80% de los casos de nefropatía aguda por fosfatos que se diagnostican en la biopsia renal se deben a la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio. (15)

Aunque no es común que la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio ocasionen nefropatía aguda por fosfatos, su ocurrencia, la mayoría de las veces no es reconocida. Aún aunque los niveles de creatinina aumenten rápidamente después de la administración de fosfato de sodio oral, esta elevación puede no ser reconocida hasta mucho tiempo después, aún meses después de la colonoscopía, y en ese momento es difícil pensar en la asociación. (15)

Dr. Harris: Dr. Schopick, puede usted decirnos como manejaron a este paciente?

Dr. Schopick: Después de recibir los resultados de la biopsia renal, se conversó nuevamente con el paciente, quien reveló el antecedente de una colonoscopía reciente. Ahí nos percatamos de la existencia de dos historias clínicas. Los niveles de parathormona y de vitamina D fueron normales. Al alta, 2 días después de la biopsia, la creatinina sérica era de 2,2 mg/dl. Dos semanas más tarde, en una visita de seguimiento por el servicio de nefrología, era de 1,8 mg/dl y la última visita, 6 semanas después del alta era de 1,4 mg/dl. Él continuó teniendo dolores epigástricos intermitentes los que fueron atribuidos a reflujo gastroesofágico.

Dr. Harris: Dr. Steinman, usted indicó que este paciente tenía enfermedad renal crónica estadio 3 antes de la administración de fosfato, pero los niveles de urea y creatinina estaban dentro de los rangos de referencias normales de nuestro laboratorio, y en el momento que el paciente fue visto, nuestro laboratorio no había implementado el cálculo de la tasa de filtrado glomerular calculado con la ecuación MDRD. Que guias deben seguir los gastroenterólogos para decidir como preparar a sus pacientes para una colonoscopía?

Dr. Steinman: La mayoría de los laboratorios tienen un amplio rango de valores de referencia normales para la creatinina sérica, debido a que esos valores tienen relación con la masa muscular en adultos. Un nivel típico de creatinina en un hombre es de 0,7 a 0,8 mg/dl; en una mujer es de 0,6 a 0,7 mg/dl. Si el paciente tiene un nivel sérico del doble del límite superior normal, por ejemplo de 0,8 a 1,6, significa que el filtrado glomerular ha caido aproximadamente al 50% del valor normal.
Cuando el nivel de creatinina sérico es medido, una estimación de la filtración glomerular basada en la ecuación de MDRD es ahora reportada por la mayoría de los laboratorios, incluyendo el de este hospital. La ecuación de MDRD puede subestimar la tasa de filtrado glomerular en los ancianos, en aquellos con pesos extremos, altos o bajos, y aquello con enfermedades crónicas entre otros. Como con todos los otros valores de laboratorio la tasa de filtración glomerular debe ser interpretada en el contexto de otras informaciones clínicas. Así y todo, yo creo que es beneficioso saber esta tasa, porque puede llamar la atención de una posible anormalidad de la función renal que puede aumentar el riesgo de eventos adversos cuando un paciente es expuesto a un agente que puede ser nefrotóxico.

En Mayo de 2006, la Food and Drug Administration advirtió acerca del potencial peligro de fallo renal agudo luego de la ingesta de solución oral de fosfato de sodio. Por ello, las soluciones de fosfato de sodio no deben usarse más en la preparación de los pacientes para la colonoscopía.

Diagnóstico anatómico:
Nefropatía aguda por fosfatos debida a la ingestión de solución de fosfato de sodio oral. 



Conclusiones del Ateneo:Se puede sospechar el diagnóstico de nefropatía aguda por fosfatos antes de los resultados de los procedimientos diagnósticos, en este caso la biopsia renal? De hecho el médico que analizó el caso lo hizo. Cuales fueron los elementos de la historia clínica que lo llevaron a suscribir ese diagnóstico y no otro?
Creo que las claves en este caso, surgen del interrogatorio, seguramente mal realizado por los médicos de la sala (ellos también se equivocan) en el que existe el antecedente de una colonoscopía realizada días antes de que se produjera la injuria renal aguda. Más allá que los médicos de la sala se defienden diciendo que el interrogatorio era dificultoso (nadie se olvida de que le realizaron una colonoscopía 4 días antes), y de la existencia de 2 historias clínicas, este dato es de un valor insoslayable.
El médico que analiza el caso creo hace este razonamiento, primero hace abstracción del dolor abdominal que motivó su sintomatología desde los últimos 4 meses, y se centra en la injuria renal aguda, por el aumento notable de la creatinina desde un valor basal de 1,4 mg/dl 4 meses antes, hasta un valor de 3,5 mg/dl en la internación y durante el transcurso de la misma, con valores de urea normales. Descarta rápidamente las causas pre-renales y la post-renales (obstructivas) en base a datos clínicos, de respuesta a expansión y de imágenes, y se aboca a analizar causas parenquimatosas de injuria renal aguda. Descarta fácilmente la necrosis tubular aguda por un sedimento totalmente anodino, y también por la falta de proteinuria, aumento de células, cilindros, piuria eosinofiluria descarta patología a nivel glomerular, y la nefritis intersticial aguda. La carencia de datos de HTA severa lo llevan a descartar patología a nivel de los vasos renales, y por descarte queda el sector tubular (la luz tubular)como única fuente posible de fracaso renal agudo. Eso sumado a la supuesta ingesta de sales de fosfato de sodio en un contexto de vómitos y de deshidratación lo llevan a pensar en depósito agudo de fosfatos a nivel tubular como causa patofisiológica del cuadro.
En otras palabras: injuria renal aguda, se descartan causas pre y post renales quedando las causas parenquimatosas. Dentro de las causas parenquimatosas hay cuatro sectores que pueden ser causa del fracaso renal agudo:

1) sector glomerular.
2) sector intersticial.
3) sector tubular.
4) sector vascular.

El sector glomerular, como dijimos, se descarta fácilmente por la ausencia de sedimento alterado con proteinuria, hematuria, cilindros hemáticos etc.
El sector intersticial comprometido puede dar un cuadro de insuficiencia renal aguda por medio de la nefritis intersticial aguda, que puede ser medicamentosa, infecciosa(por ej leptospirosis) o por algunas colagenopatías (síndrome de Sjögren, LES, etc). En esta entidad suele verse fiebre, rash cutáneo, eosinofilia y eosinofiluria, con aumento de celularidad en el sedimento, piuria, y proteinuria a veces en rangos que pueden confundir con causas glomerulares. Nada de eso se vió en este paciente.
El sector vascular se puede descartar fácilmente también ya que el paciente no cursa ninguna de las entidades de afectación de este sector (HTA maligna, esclerodermia, microangiopatías trombóticas, síndrome antifosfolipídico, aneurisma de aorta abdominal etc).
Por último, queda el sector tubular dentro del cual, la necrosis tubular aguda es la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda de causa parenquimatosa. En este caso se puede descartar sin dificultad, basados en la ausencia de cilindros pigmentarios granulosos ni hialinos, así como ausencia de aumento de celularidad en el sedimento (sedimento “sucio”). Por lo tanto queda la posibilidad de que la afectación del sector tubular sea por obstrucción tubular (por ej hemoglobina en reacciones transfusionales, u otras causas de hemólisis intravasculares, proteinas, cadenas livianas, ácido úrico como en el síndrome de lisis tumoral agudo, o fosfato de calcio, u oxalato de calcio en la nefrocalcinosis). Por los antecedentes de ingesta de sales de fosfato en la preparación para la colonoscopía, este diagnóstico es el que más explica un cuadro de insuficiencia renal aguda parenquimatosa con un sedimento casi normal.

Visto retrospectivamente no es imposible seguir ese curso de razonamiento y llegar a esa conclusión.
Respecto del dolor abdominal, no existe un diagnóstico de causa por lo que se desprende de la historia, mas allá de que se lo quiera atribuir a reflujo gastroesofágico? (un reflujo gastroesofágico no dá dolores de 6 en una escala de 10). Tampoco se habla de las características de la personalidad del paciente, dado que una personalidad pusilánime con umbral bajo de tolerancia al dolor, y algún componente de hipocondría podrían haber explicado un poco la sintomatología.
Pudo el depósito agudo de fosfatos en la luz tubular haberse comportado como un "cólico renal intratubular bilateral" y haber agregado un componente doloroso diferente?
Finalmente no creo que sea fácil descartar definitivamente origen pancreático del dolor, dado las características y la localización del mismo, la presencia de un ducto biliar dilatado en la eco-endoscopía y un aumento de leve, pero no explicado por otra causa de la amilasa sérica, más allá que la CPRE no haya mostrado alteraciones anatómicas de la vía, y que el nivel de amilasa no alcance el valor de una pancreatitis aguda. (Pancreatitis crónica?)