Infección Urinaria

 Autor/a: Dr. Horacio Lopez, Dra. Teresa Zitto y Dra. Clarisa Bresso. 

Las infecciones urinarias (IU) son la causa más frecuente de las infecciones bacterianas. Pueden ocurrir en niñas, mujeres sexualmente activas, hombres con hipertrofia prostática y ancianos. La mayoría de estas infecciones afectan al sexo femenino; se calcula que entre el 10 y el 20% de las mujeres padece algún episodio de infección urinaria en su vida y, de ellas, una gran proporción presenta formas recurrentes.
Para un adecuado manejo de la infección urinaria (IU) es importante considerar en cada paciente las siguientes condiciones: edad, embarazo, enfermedades asociadas, anomalías de las vías urinarias, infección intra o extrahospitalaria, instrumentación urológica previa, número de episodios previos de infecciones urinarias, forma clínica de presentación. 
 
Terminología
 
La IU puede manifestarse por compromiso de la vejiga (cistitis), del parénquima renal (pielonefritis) o estar limitada a la presencia de bacterias en la orina sin evidencias clínicas de infección (bacteriuria asintomática).
Las IU pueden presentarse por primera vez o ser recurrentes. Se define como infección urinaria recurrente a la presencia de dos o más episodios en los últimos seis meses, o tres o más en el último año. Las recurrencias pueden ser producidas por el mismo microorganismo que estaba presente antes del iniciar el tratamiento, debido a su persistencia en el aparato urinario (recaídas) o presentarse como reinfecciones, donde por lo general el microorganismo responsable es diferente de la bacteria infectante original; en ocasiones puede producirse por el mismo tipo de microorganismo que puede haber colonizado  la vagina o las heces.
Las infecciones urinarias no complicadas se producen por lo general en pacientes sin alteraciones estructural ni funcional de los riñones y las vías urinarias. En cambio, en aquellos pacientes con este tipo de alteraciones o deterioro de la inmunidad local o general se ve favorecido el desarrollo o persistencia de infecciones urinarias complicadas.
 
Patogenia
 
Las IU son el resultado de la interacción de la virulencia bacteriana y de los factores biológicos y de conducta del huésped. Hay tres mecanismos posibles a través de los cuales los microorganismos pueden invadir y diseminarse dentro de las vías urinarias:

§         vía ascendente: es la vía de acceso más importante. En condiciones normales la uretra está colonizada por bacterias; la uretra femenina es corta y muy cercana a las zonas húmedas y cálidas de la región vulvar y perianal posibilitando así la contaminación.
§         vía hemática
§         vía linfática
 
Agentes etiológicos 
        
Más del 95% de las infecciones de las vía urinarias es causada por una sola especie bacteriana.
Escherichia coli : es el microorganismo más frecuente en la infección aguda.
En las infecciones recurrentes del aparato urinario, especialmente en presencia de anomalías estructurales (uropatías obstructivas, anomalías congénitas, vejiga neurogénica, fístulas), la frecuencia de infecciones por Proteus sp., Pseudomonas sp., Klebsiella sp. y especies de Enterobacter, así como por enterococos y staphylococcus sp., aumenta considerablemente.
Dado que la instrumentación y las series reiteradas de tratamiento antibiótico son frecuentes en estos pacientes, pueden observarse microorganismos resistentes.
Otros agentes etiológicos pueden hallarse en orina de pacientes en circunstancias clínicas específicas; es el caso de hongos (en particular especies de Candida ) que se aíslan de pacientes con catéteres permanentes que reciben tratamiento antimicrobiano. Staphylococcus saprophyticus tiende a causar infecciones en mujeres jóvenes en edad sexualmente activas. Gardenerella vaginalis se aísla con frecuencia en la orina de mujeres con síntomas de IU o sin ellos, pero su papel patogénico es incierto; Ureaplasma urealyticum y son causas probables pero no comprobadas de pielonefritis y Mycoplasma hominis cistouretritis.  
 
Formas de presentación clínica
 
Infección Urinaria no complicada
 
§Cistitis Aguda

Los síntomas de afectación de las vías urinarias inferiores son el resultado de la irritación de la mucosa uretral y vesical producida por los microorganismos, causando disuria, polaquiuria, urgencia miccional y a veces dolor a la palpación suprapubiana. En ocasiones, la orina es hemorrágica a nivel macroscópico o presenta un tinte sanguinolento al final de la micción; la fiebre es inusual y rara vez hay síntomas sistémicos.
Usualmente la cistitis no se asocia a anormalidades anatómicas o funcionales del tracto urinario.
 
§ Pielonefritis Aguda
           
Las manifestaciones comunes de infección de las vías urinarias superiores son fiebre (a veces con escalofríos), dolor en flancos espontáneo y a la palpación, acompañados por disuria, polaquiuria y urgencia miccional.  En ocasiones, los síntomas de las vías urinarias inferiores anteceden a la aparición de fiebre y dolor lumbar en 1 ó 2 días.         
Estos síntomas descriptos son característicos, aunque pueden variar en intensidad; la pielonefritis puede tener manifestaciones clínicas proteiformes tanto en adultos como en niños.
La pielonefritis hace referencia a la inflamación del parénquima renal, pelvis y cálices, generalmente por ascenso de bacterias desde el tracto urinario inferior y menos frecuentemente por vía hemática. Entre los factores que favorecen el desarrollo de pielonefritis se destacan la diabetes mellitus y las alteraciones del árbol urinario.
 
Infección Urinaria Recurrente         
        
Una de cada cinco mujeres con cistitis desarrolla IU recurrente, con una frecuencia de 3 a 6 episodios anuales que alternan con períodos libres de infecciones de alrededor de un año.
Las reinfecciones (IU recurrentes producidas por diferentes gérmenes) constituyen el 80 a 90% de las IU recurrentes en la mujer y se relacionan con gérmenes Gram negativos aeróbicos de la flora colorrectal que migran hacia la uretra. En muchos casos hay una clara asociación entre relaciones sexuales y el desarrollo posterior de IU; el uso de diafragma o espermicida parece ser un factor condicionante. Es infrecuente que sean motivadas por alteraciones urológicas.
Las recaídas (IU recurrentes donde el microorganismo implicado es generalmente el mismo) se asocian en el 80% de los casos con infecciones altas que no fueron diagnosticadas y habitualmente se producen dentro de las dos semanas de finalizado el tratamiento antibiótico. Este tipo de IU recurrentes sí puede estar asociada a anormalidades urológicas.
 
Infecciones Urinarias Complicadas
 
Las infecciones urinarias complicadas son las que se presentan en pacientes con alteraciones funcionales o estructurales del aparato urinario. Estas pueden con más probabilidad causar daño renal grave y aumentar la mortalidad. Tienen más riesgo de infección por microorganismos resistentes, mayor falla terapéutica cuando se trata por períodos cortos (<7 días), se requieren más estudios de laboratorio y cultivos y a veces se debe evaluar la necesidad de realizar estudios complementarios.
El embarazo, la edad mayor a 60 años, la diabetes mellitus, la hospitalización, el inmunocompromiso y la instrumentación urológica, entre otros factores, aumentan la posibilidad de tener una IU complicada.
 
Bacteriuria asintomática 
        
Se considera bacteriuria asintomática cuando hay más de 105 ufc/ml en dos muestras de urocultivo y en ausencia de síntomas.
En la mayoría de los casos aparece en mujeres mayores de 65 años, o bien cuando existen anomalías urinarias y catéteres vesicales; el 5% de las niñas en edad escolar pueden padecer este tipo de IU. Aunque después del tratamiento puede haber curación, la recaída y sobre todo la reinfección son frecuentes.
Dentro de las distintas formas de bacteriuria asintomática se destacan:
- Bacteriuria asintomática persistente: es la más frecuente y reaparece al finalizar el tratamiento.
- Bacteriuria asintomática transitoria: responde a breves cursos de tratamiento.
Bacteriuria asintomática asociada a alteración de las vías urinarias.

La bacteriuria asintomática no requiere tratamiento, excepto en niños, mujeres embarazadas, diabéticos y pacientes que van a ser sometidos a procedimientos urológicos. Tampoco se recomienda el tratamiento si los pacientes asintomáticos tienen sonda vesical. En presencia de litiasis, la bacteriuria es muy difícil de eliminar, por lo que sólo se recomienda el tratamiento frente a casos sintomáticos o cuando los cálculos son de estruvita o están asociados a bacterias que desdoblan la urea, como Proteus mirabilis . 
 
Situaciones especiales
 
§ Infección urinaria en el embarazo
        
La bacteriuria asintomática se observa en el 4 al 7% de las mujeres embarazadas y su presencia predispone al desarrollo de pielonefritis en el tercer trimestre, aumentando el riesgo de parto prematuro y bajo peso del recién nacido.
La prevalencia de bacteriuria aumenta con el número de embarazos, la edad, la actividad sexual, la diabetes mellitus, en mujeres con el rasgo genético de la drepanocitosis y en las que presentan antecedentes de infecciones urinarias.
Dado que se demostró que el screening y el tratamiento de la bacteriuria asintomática previenen la pielonefritis, se recomienda realizar un urocultivo en forma rutinaria durante el primer trimestre del embarazo y tratar a las pacientes con bacteriuria; el objetivo es mantener la orina estéril durante toda la gestación y evitar así las complicaciones asociadas.
 
§ Infección urinaria asociada a catéteres vesicales

La colonización uropatógena progresiva de la uretra en los pacientes cateterizados especialmente en mujeres, precede a la bacteriuria por la misma cepa en hasta dos tercios de los pacientes con algún tipo de catéter urinario; esta constituye la puerta de entrada en el 80% de los episodios de bateriuria en las mujeres y el 30% en los hombres.
La mayoría de los microorganismos que producen bacteriuria asociada con el catéter son de la propia flora colónica del paciente; pueden ser nativos o exógenos desde el ambiente hospitalario.
La duración del cateterismo es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de bacteriuria asociada con el catéter.
La mayoría de los episodios de bacteriuria asociados a cateterismo breve (2 a 4 días de duración) son asintomáticos. En cuanto al cateterismo prolongado (indicado en pacientes con obstrucción urinaria), la duración del catéter varía entre meses y años, y las complicaciones de la bacteriuria en estos casos se asocia con las IU sintomáticas, a veces mortales, y las alteraciones funcionales y estructurales secundarias (obstrucción, litiasis, neoplasias).
 
Métodos de diagnóstico
 
Diagnóstico de laboratorio:
 
El examen microscópico de orina es el primer paso del diagnóstico de laboratorio de la infección de las vías urinarias. Una muestra de chorro medio de la orina tomada en condiciones estériles se centrifuga durante cinco minutos y luego el sedimento se examina a gran aumento; el hallazgo de 5 a 10 leucocitos por campo de gran aumento constituye el límite superior de lo normal; aunque la presencia de piuria se considera inespecífica, la inmensa mayoría de los pacientes con infección sintomática tiene piuria. La coloración de Gram de una muestra no centrifugada es una forma fácil, rápida y confiable de detectar cantidades significativas de microorganismos; la ausencia de bacterias en varios campos en una muestra del sedimento teñido indica la probabilidad de que haya menos de 104 bacterias/ml.

Además, es conveniente realizar la determinación de pH y la densidad de la orina, como así también establecer la presencia de eritrocitos, cilindros leucocitarios o proteinuria.

Existen, además, pruebas de screening para detectar la bacteriuria.

§         Prueba de reducción de nitritos por las bacterias presentes en la orina: sensibilidad del 70-90% y especificidad del 90-100%; los falsos negativos son frecuentes y pueden deberse a poliuria o por infecciones por bacterias nitrito negativas como enterococo, Staphylococcus saprophyticus , Acinetobacter o Pseudomonas sp..
§         Detección de esterasas leucocitarias (enzimas que no están presentes en suero, orina o riñón): sensibilidad y especificidad similar al método anterior.
         El siguiente paso en el diagnóstico de las IU  es el urocultivo, donde un recuento de más de 105 ufc/ml de orina se correlaciona con infección en la mayoría de los casos. Para aquellos pacientes sintomáticos, frecuentemente se aceptan recuentos menores: 104 ufc/ml en caso de pielonefritis y 103 ufc/ml para pacientes con cistitis.
El urocultivo puede tener resultados falsos positivos y negativos que es necesario considerar:
§         Falsos positivos:
-  contaminación con la secreción vulvovaginal
-  orina mal conservada (no refrigerada)
-  contaminación de los antisépticos utilizados al tomar la muestra
-  errores de laboratorio
 
§         Falsos negativos:
          -  tratamiento antibiótico previo
          -  arrastre de los antisépticos durante la higiene
          -  obstrucción urinaria completa
          -  lesión renal localizada y no comunicante
          -  orina con pH <5 o >8.5
          -  densidad urinaria <1.003
          -  gérmenes inusuales que requieren medios especiales de cultivo.
  
Diagnóstico por imágenes 
        
Los pacientes adultos con infecciones urinarias no complicadas no requieren estudios radiológicos. Estos son útiles cuando el diagnóstico está en duda, en huéspedes inmunocomprometidos, en aquellos que no mejoran con tratamiento adecuado o cuando se sospechan complicaciones.
La IU en el varón debería evaluarse con pruebas de imagen; sin embargo éstas suelen ser normales en varones jóvenes con algunos de los siguientes factores de riesgo de IU: ausencia de circuncisión, pareja sexual con infección urinaria recurrente por bacilos gramnegativos, homosexualidad o SIDA.
La evaluación radiológica se inicia con una radiografía simple de abdomen  para detectar litiasis en el aparato urinario, calcificaciones, masas en tejidos blandos y presencia de gas.
La ecografía constituye un método rápido, no invasivo y económico para evaluar el sistema. La tomografía axial computada para el diagnóstico de abscesos renales o perirrenales, es la técnica más sensible y algunos autores la consideran de elección.        
 
Tratamiento
 
Tratamiento inespecífico
        
Hidratación: algunos autores recomiendan el aumento de la ingesta de líquidos como parte del tratamiento de la IU basándose en que la hidratación produce rápida dilución de las bacterias y eliminación de la orina infectada de la vejiga por vaciado frecuente. Otros relacionan la hidratación abundante con un efecto perjudicial, ya que la mayor producción de orina genera la dilución de sustancias antibacterianas presentes en la orina, así como concentraciones urinarias bajas de agentes antimicrobianos.
 
pH urinario: el nivel del pH urinario afecta la actividad antibacteriana de muchos agentes antimicrobianos utilizados en el tratamiento de las IU, ya que la mayoría actúa adecuadamente a niveles de pH urinario habituales. Para acidificar la orina es necesario modificar la dieta por restricción de agentes que tienden a alcalinizarla, mediante el agregado de leche, jugo de frutas y bicarbonato de sodio.
 
Analgésicos: la disuria producida por infección del aparato urinario en general responde con rapidez al tratamiento antibiótico y no requiere analgesia local. En caso de dolor en flancos pueden utilizarse analgésicos sistémicos.
 
Tratamiento antimicrobiano
        
Infección de las vías urinarias inferiores no complicada (cistitis)

§  Tratamiento convencional:
Anteriormente, se recomendaban 7 a 10 días de tratamiento de rutina para los pacientes con síntomas de las vías inferiores. Sin embargo, en los últimos años, se evidenció que la mayoría de las mujeres con estas infecciones sólo tienen compromiso de la mucosa superficial y pueden curarse con series más cortas.
 
§  Tratamiento corto:
Un curso de tratamiento antibiótico corto de 3 días asegura ventajas en la administración, mejor cumplimiento terapéutico, genera menos resistencia en la flora bacteriana periuretral y vaginal, origina menos efectos adversos y es de menor costo.
Los agentes preferidos son trimetoprima-sulfametoxazol (un comprimido de doble concentración dos veces por día), norfloxacina (400 mg dos veces por día), ciprofloxacina (500 mg dos veces por día) y otras quinolonas.
El tratamiento corto no se recomienda en hombres. Tampoco es apropiado para mujeres con antecedentes de IU causada por microorganismos resistentes a antibióticos o más de 7 días de síntomas. En estos casos de debe realizar un tratamiento de 7 a 10 días.
La recaída, luego de un tratamiento antibiótico corto, debe hacer sospechar la existencia de una infección alta y requiere un nuevo tratamiento antibiótico prolongado.
 
Pielonefritis aguda no complicada
        
Los pacientes con severo compromiso del estado general deben hospitalizarse y recibir tratamiento parenteral, al igual que aquellos pacientes con enfermedad leve a moderada pero que presentan náuseas o vómitos que impidan el tratamiento oral.
Debido a la resistencia creciente de Escherichia coli a la ampicilina y trimetoprima-sulfametoxazol, los agentes antimicrobianos que se recomiendan en la actualidad son cefalosporinas de primera y segunda generación, ciprofloxacina o aminoglucósidos, durante 7 a 10 días.
La persistencia de síntomas y de microorganismos luego de 48-72 horas del inicio del tratamiento, o la recaída de la infección dentro de las dos semanas de finalizado el mismo, deben hacer sospechar la existencia de litiasis de las vías urinarias, siempre que se descarte la resistencia bacteriana a los antibióticos utilizados.
 
Infecciones urinarias recurrentes

Las recaídas, sobre todo en ausencia de anomalías estructurales, pueden relacionarse con una infección renal que puede requerir tratamiento más prolongado:
- En el caso de pacientes que recaen luego de un curso corto de 3 o de 7 días de terapéutica, debe considerarse un tratamiento de 2 semanas.
- En los casos que recaen después de 2 semanas de antibioticoterpia debe considerarse un nuevo tratamiento de 2 semanas. Si se presenta otra recidiva realizar de 4 a 6 semanas de tratamiento (en hombres, primero descartar una prostatitis bacteriana crónica).
- Si la recidiva se produce luego de un tratamiento de 6 semanas puede administrarse una terapéutica que dure 6 meses o aún más.
        
En los tratamientos a largo plazo el objetivo es lograr la supresión continua de la bacteriuria durante todo el tratamiento; todos los pacientes se siguen con urocultivos al menos una vez por mes mientras dure el mismo.
La infección en presencia de obstrucción es probable que esté asociada con compromiso renal, tendencia al deterioro funcional renal y la bacteriemia. Las lesiones obstructivas pueden corregirse mediante cirugía.
En las reinfecciones se trata cada episodio como una infección sintomática nueva. En las mujeres con IU de las vías inferiores se utilizan tratamientos cortos y pueden manejarse con autoadministración del tratamiento al aparecer los síntomas.
Las reinfecciones frecuentes en las mujeres, se asocian muchas veces con la actividad sexual.  Un método eficaz en estos casos es administrar en forma profiláctica una sola dosis de antimicrobiano (trimetoprima-sulfametoxazol o ciprofloxacina) después del coito.
La quimioprofilaxis a largo plazo en las pacientes sin episodio desencadenante parece disminuir la frecuencia de las reinfecciones y la sintomatología; debe considerarse en pacientes asintomáticos y con riesgo de desarrollar daño del parénquima renal con cada infección.
Los fármacos utilizados en estos casos son trimetoprima-sulfametoxazol (40mg de trimetoprima y 200 mg de sulfametoxazol) o nitrofurantoína (50 mg), debido al bajo costo y a las escasas probabilidades de generar la aparición de cepas resistentes con el uso prolongado. En estas pacientes se deben realizar urocultivos de control una vez por mes o más frecuentes si aparecen síntomas, y la profilaxis se continúa sólo si el paciente persiste abacteriúrico.
 
Infección urinaria complicada y/o nosocomial
        
En las IU complicadas y hospitalarias se recomiendan cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenemes, quinolonas o aminoglucósidos, solos o combinados, durante 7 a 14 días. Cuando se conoce el perfil de sensibilidad del germen, el tratamiento se ajusta al mismo y se puede utilizar la vía oral una vez obtenida la respuesta clínica.
 
Bacteriuria asintomática
        
El enfoque de la bacteriuria asintomática depende de la edad del paciente. En niños debe administrarse tratamiento como en la infección sintomática. En las mujeres embarazadas se deben elegir regímenes no tóxicos.
        
No hay urgencia de tratar la bacteriuria asintomática; lo ideal es demorar el tratamiento hasta que se hayan obtenido dos urocultivos para confirmar la presencia de bacteriuria, así como definir la identidad y el patrón de sensibilidad antimicrobiana del microorganismo infectante.
 
Infección urinaria en el embarazo
       
Para el tratamiento de la IU durante el embarazo se utilizan preferentemente antibióticos betalactámicos y nitrofuranos. La IU alta se trata durante 7 a 10 días. Tanto para la IU baja como para la bacteriuria asintomática se utiliza como tratamiento de primera elección el régimen de 3 días.
       
Puede lograse una profilaxis prolongada de IU recurrentes durante el embarazo mediante el tratamiento poscoito, consistente en una sola dosis oral de nitrofurantoína (50 mg) o cefalosporinas de primera generación (250 mg).
         
No utilizar durante la gestación quinolonas, aminoglucósidos ni tetraciclinas.
Es importante recordar que deben obtenerse urocultivos 1 a 2 semanas después de suspender el tratamiento y con intervalos regulares durante el resto de la gestación. Si la bacteriuria recidiva, debe administrarse tratamiento para la recaída o la reinfección. Evitar el cateterismo durante el parto.

Mecanismos genéticos y moleculares de la poliquistosis renal

Autor/a: Dr. Wilson PD Int J Biochem Cell Biol. 2004 Oct;36(10):1868-73. 

El riñón poliquístico, más correctamente llamado poliquistosis renal, es la principal causa de insuficiencia renal terminal y una indicación frecuente de diálisis y trasplante renal. Recientes investigaciones descubrieron nuevos mecanismos que inciden sobre la causa y el pronóstico de esta enfermedad y sugieren nuevos enfoques terapéuticos. La poliquistosis renal se puede presentar como una malformación del desarrollo o aparecer en la edad adulta (forma adquirida), pero en ambos casos es hereditaria.

Las variedades de poliquistosis renal son: la autosómica dominante, la recesiva, la nefronoftisis y la enfermedad quística medular. Cada uno de estos tipos tiene su propio período de inicio, síntomas y grado de progresión hacia la insuficiencia renal terminal. También se identificaron los genes responsables en cada uno de estos tipos.

Poliquistosis renal autosómica dominante

La poliquistosis renal autosómica dominante es la más común dentro de estas patologías, ocurre en 1 de cada 800 nacimientos y es la causa de hemodiálisis en el 10% de los pacientes dializados. Los avances de la medicina molecular permitieron detectar dos tipos de poliquistosis renal autosómica, el tipo I, que abarca más del 90% de los casos y es causado por mutaciones del gen PKD1 y, el tipo II causado por mutaciones del gen PKD2.

Estos genes expresan las proteínas policistina 1 y 2, respectivamente, a nivel del epitelio de los túbulos renales. La policistina 1 es un receptor de membrana que se une e interactúa con numerosas proteínas, hidratos de carbono y lípidos, generando respuestas a través de vías fosforilativas. La policistina 2 actúa como un canal de pasaje de calcio. Las características fisiológicas y patológicas de ambos tipos de poliquistosis renal son semejantes, excepto que el tipo II tiene un comienzo más tardío y una progresión más lenta hacia la insuficiencia renal.

Los riñones de la poliquistosis renal autosómica están enormemente aumentados de tamaño, los pacientes suelen ser hipertensos, presentan hematuria, poliuria, lumbalgia y son propensos a infecciones renales y litiasis. Los quistes se originan en cualquier segmento del nefrón como una protrusión o divertículo del epitelio y el quiste queda unido al túbulo por un segmento estrecho y prácticamente cerrado (Figura). El número de quistes puede ser de centenas o miles y estos pacientes también pueden tener quistes hepáticos y pancreáticos. Tienen además una mayor tasa de aneurisma aórtico, valvulopatías cardiacas y aneurismas cerebrales.

Poliquistosis autosómica recesiva

Es mucho más rara que la anterior y a menudo causa muerte fetal o neonatal debido al enorme agrandamiento de los riñones y el desarrollo incompleto o hipoplasia pulmonar. Los supervivientes desarrollan insuficiencia renal y fibrosis hepática. En el ámbito histológico la lesión se ubica en los túbulos colectores que sufren una gran dilatación y mantienen su conexión con el túbulo (Figura).

Figura. La figura de la izquierda corresponde a un nefrón normal. La figura del centro representa a un nefrón con poliquistosis autosómica dominante, mostrando múltiples quistes de distintos tamaños que se originan como expansiones del túbulo renal al cual los une un pedículo que generalmente se oblitera. La figura de la derecha corresponde a un nefrón con poliquistosis autosómica recesiva, mostrando una gran dilatación quística del tubo colector.

Nefronoptisis familiar

Esta enfermedad es hereditaria y de carácter recesivo y se caracteriza por mutaciones de genes identificados como NPH1, NPH2 y NPH3. En este tipo de poliquistosis, los riñones están atróficos y los quistes se localizan en la médula. El paciente tiene pérdida de sodio, retardo del crecimiento, anemia, poliuria e insuficiencia renal progresiva.

Poliquistosis medular renal

Las mutaciones se encuentran en los genes MCKD1 o MCKD2. Aquí también los riñones se presentan retraídos o atróficos y la sintomatología y la ubicación de los quistes son similares a la nefronoptisis familiar, excepto que es de evolución más benigna y aparece recién en la edad adulta.

Biología celular en la poliquistosis renal

Los mecanismos moleculares que se encuentran alterados en esta enfermedad son diversos y se describen seguidamente

· En los tejidos orgánicos, en los que se incluye el riñón, hay un equilibrio entre la proliferación celular y la muerte celular programada o apoptosis. En el riñón poliquístico, hay una persistencia de la apoptosis que lleva a la destrucción del parénquima normal. También hay una proliferación del epitelio renal que persiste después del nacimiento y se mantiene a lo largo del tiempo.

· Se ha demostrado que en la formación y proliferación de los quistes, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) juega un papel importante Las células epiteliales de estos pacientes son especialmente susceptibles al EGF y además la expresión de este factor y sus receptores está aumentada.

· En la poliquistosis renal, la bomba encargada de la reabsorción del sodio (Na+/K+-ATPasa) está desplazada de su ubicación normal en el nefrón y esto altera su funcionamiento. Otras alteraciones a nivel celular son malformaciones de la estructura de la membrana basal, de la composición de la matriz intersticial, de los niveles de metaloproteasas y sus inhibidores y de la expresión de los receptores de integrina. Todas estas alteraciones contribuyen al mal funcionamiento del riñón poliquístico.

· Normalmente las células epiteliales del nefrón, de las cuales hay 15 tipos distintos, se encuentran altamente polarizadas, lo cual permite un ordenamiento de la distribución de enzimas, transportadores de iones, canales, poros, factores de crecimiento y receptores de matriz, logrando una función vectorial normal. En ambas formas de la poliquistosis renal, la forma autosómica y la recesiva, esta polarización está alterada.

Perspectivas terapéuticas

Se identificaron algunos factores genéticos que influyen sobre la tasa de progresión hacia la insuficiencia renal terminal de la poliquistosis renal autosómica dominante. Los pacientes con mutaciones en el PKD2 (tipo II) tienen una progresión más lenta de la lesión renal que los pacientes con mutaciones del PKD1 (tipo I). Las condiciones asociadas, como la hipertensión, también aumentan la gravedad de la enfermedad, posiblemente por la acción de genes modificadores y esto está sugerido por el inicio precoz de la insuficiencia renal terminal en los pacientes con la mutación PKD1 y polimorfismos de la enzima convertidora de la angiotensina.

Otro factor acelerador de la insuficiencia renal es la progresión de la fibrosis intersticial, aparentemente causada por varios factores, como la proliferación de fibroblastos, citocinas inflamatorias y agresiones tóxicas, traumáticas o alimentarias. Para la forma autosómica dominante de poliquistosis renal hay perspectivas posibles si se inhiben los receptores EGF de la tirosina kinasa. Los experimentos en roedores demostraron que el EGF promueve la formación de los quistes y esto determinó que se hayan desarrollado estudios clínicos en fase 1 y 2 en pacientes con poliquistosis renal. Estos pacientes están siendo tratados con inhibidores de los receptores EGF de la tirosina kinasa, para determinar si estas moléculas reducen el crecimiento de los quistes.

Aspectos destacados

¿Qué se conocía del tema?

El riñón poliquístico, más correctamente designado poliquistosis renal, es la principal causa de insuficiencia renal terminal y una frecuente indicación de diálisis y trasplante renal
La forma más común es la poliquistosis renal autosómica dominante.

¿Qué aporta el estudio?

Las respectivas mutaciones genéticas de cada tipo de poliquistosis
Los nuevos avances en las alteraciones de la biología molecular del epitelio tubular del nefrón.
Los pacientes con mutaciones en el PKD2 (tipo II) tienen una progresión más lenta de la lesión renal que los pacientes con mutaciones del PKD1 (tipo I).

¿Cómo se vincula a la práctica?

En el futuro la detección de mutación genética permitirá tomar medidas preventivas para retrasar la evolución de la enfermedad.
Para la forma autosómica dominante de poliquistosis renal existen posibles perspectivas si se inhiben los receptores EGF de la tirosina kinasa.

Efectos renales adversos de los antiinflamatorios no esteroides

 Autor/a: Dres. Gambaro G, Perazella MA. J Intern Med. 2003 Jun;253(6):643-52

Desarollo

La nefrotoxicidad de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (COX), es bien conocida. Los efectos renales adversos ocurren por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG) derivadas de la COX, las cuales actúan modulando los procesos patológicos que llevan al deterioro de las funciones renales. El advenimiento de los inhibidores de la COX-2 despertó expectativas por la posibilidad de que este tipo de fármacos disminuyera las lesiones, tanto en el tracto gastrointestinal como en los riñones. Sin embargo, dicen los autores de esta revisión, los resultados de los estudios en los animales y los seres humanos indican que las prostaglandians sintetizadas por la COX-2 son importantes para la modulación de la fisiología renal durante condiciones adversas. Por lo tanto, estos fármacos producen una nefrotoxicidad similar a la de los inhibidores de la COX-1.

Basados en los datos que sostienen que la COX-2 no se expresa en forma constante sino que puede hacerlo inducida rápidamente en respuesta a un estímulo inflamatorio, se creyó que las funciones de las isoformas de la COX se excluían mutuamente. Se tomó como ejemplo que la COX-1 mantiene las funciones fisiológicas normales del riñón y que la COX.-2 interviene principalmente en los procesos inflamatorios. Sin embargo, se ha llegado a comprobar que la actividad biológica de ambas COX hace que dicho ejemplo sea una simplificación exagerada.

Aunque sea cierto que la COX-2 esté inducida en los sitios de inflamación y juegue un papel importante en la producción de PG E2 y otros metabolitos del ácido araquidónico producidos en los sitios de inflamación, la COX-1 tambien puede intervenir en la respuesta inflamatoria. Se destaca un papel importante de la COX.-2 en los procesos fisiológicos y, específicamente, menos en el mantenimiento de la función renal. Esto puede demostrarse por la expresión constitucional y la regulación hacia arriba de esta isoforma en el riñón. De este modo, la COX-2 puede representar un papel importante en la síntesis de los prostanoides esenciales para la regulación de la perfusión renal, el balance hidrosalino y la liberación de renina. Los estudios sobre la localización de la COX-2 en los riñones realizados en animales y los seres humanos han demostrado estos conceptos, existiendo abundante bibliografía al respecto.

Los resultados obtenidos en diversos trabajos permiten afirmar que la localización de la COX-2 en el riñón y su expresión aumentada en condiciones que se acompañan de un aumento de la PG renal demuestran que su papel en la producción de PG es necesario para mantener la hemodinamia renal (flujo sanguíneo renal y flujo glomerular), la secreción de renina y la función tubular (homeostasis del sodio, el agua y el potasio). De este modo, los conceptos iniciales quedan cuestionados. De hecho, los resultados obtenidos hace poco en los estudios con celecoxib y rofecoxib demuestran que estos fármacos interfieren con la síntesis de prostanoides y los procesos fundamentales del riñón, lo que justifica que los eventos renales adversos de este tipo de fármacos sean similares a los producidos por los inhibidores no selectivos de la COX.

Efectos nefrotóxicos de los inhibidores no selectivos de la COX

Los efectos colaterales renales, los cuales son dosis dependiente, han sido demostrados en una fracción pequeña pero constante de pacientes tratados con AINE. La mayoría tiene edemas periféricos, elevación de la presión arterial y atenuación de los efectos de los diuréticos y algunos agentes hipotensores, en particular los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia (IECA) y los bloqueantes adrenérgicos ß. Con estos inhibidores también se ha constatado el desarrollo de insuficiencia renal aguda, hiperkalemia, nefritis intersticial y necrosis papilar. 

En cuanto a los efectos adversos hidroelectrolíticos, en la actualidad se considera que los inhibidores selectivos de la COX tienen un perfil de riesgo similar a los AINE convencionales. Esto se observa sobre todo en los pacientes que presentan riesgo de efectos renales adversos relacionados con el uso de inhibidores no selectivos de la COX, incluyendo los pacientes con hipertensión, cirrosis, nefrosis e insuficiencia rneal.

El efecto renal más común derivado de los AINE es la retención de líquido, como sucede en cerca del 5% de los pacientes tratados. En las personas normales, con consumo normal o restringido de sodio, tanto el rofecoxib como el celecoxib han demostrado, en estudios separados, que reducen la excreción de sodio urinario en forma transitoria, comparados con los AINE.

En general, los estudios clínicos con Coxibs informan sobre la aparición de edema en las extremidades inferiores, como sucede con los AINE. La formación de edema con los inhibidores selectivos de la COX depende de la dosis y, al igual que con los inhibidores no selectivos de la COX, se asocia con un aumento de peso clínicamente significativo en el 30-50% de los casos. Los autores destacan que, a pesar de que el edema fue una causa rara de detención del estudio en los trabajos clínicos grandes como VIGOR y CLASS, una encuesta poscomercialización comprobó que el inhibidor de la COX-2 había sido suspendido en el 59%-82% de los pacientes por la aparición de edema. Esto también fue comprobado en el estudio SUCCESS VI.

También se comprobó que, después del desarrollo de edema se producía la desestabilización del control de la hipertensión arterial. Este estudio contrasta con los trabajos que demostraron una tasa de formación deedema idéntica entre los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX, haciendo dudar de la confiabilidad de la evaluación que se hizo del edema en diversos estudios.

La vida media más larga de estos fármacos también hace que la retención sódica supere períodos de 24 horas. Ambos fármacos tienen efectos sobre el edema similares a los de los AINE: Un Coxib selectivo más moderno, como el etoricoxib, no parece diferir de los dos anteriores en cuanto al edema de las extremidades inferiores. El riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, agregan los autores, considerada la complicación más grave de la retención líquida, no ha sido de aparición frecuente en los trabajos clínicos importantes que utilizaron inhibidores selectivos de la COX, y no fue significativamente diferente con respecto a los AINE convencionales con los que se compararon.

Según pudieron comprobar los autores, luego de su revisión, el efecto de los Coxibs sobre otros aspectos del metabolismo electrolítico no ha sido investigado en forma específica en trabajos clínicos grandes, antes de ser introducidos en el mercado. Sin embargo, los inhibidores de la COX-2 disminuyen la excreción urinaria de potasio en sujetos sanos y en pacientes con factores de riesgo de hiperkalemia. Solo se han publicados pocos casos de hiperkalemia grave y acidosis tubular renal de tipo 4. Pero, los pacientes habían recibido en forma concomitante otros medicamentos como IECA, bloqueantes de los receptores de antiogensina, espironolactona y suplementos potásicos, como también padecían enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus con hipoaldosteronismo hiporreninémico e insuficiencia renal. Los autores destacan que estos efectos hiperkalémicos no pueden distinguirse de los producidos por los inhibidores no selectivos de la COX. También pueden inducir hiponatremia por retención acuosa.

Con los inhibidores no selectivos de la COX es común observar la reducción del filtrado glomerular (FG), aunque es raro que con los AINE convencionales se produzca una insuficiencia renal aguda grave. En general, ésta se desarrolla solamente en los pacientes susceptibles, como los que sufren depleción de volumen, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, nefrosis, cirrosis y edad avanzada.

Existen evidencias de que los inhibidores selectivos de la COX tienen la misma posibilidad que los AINE de reducir el FG en los pacientes susceptibles. En estudios diferentes se comprobó que en los individuos sanos, con un equilibrio sódico normal, tanto el rofecoxib como el celecoxib no interfieren de manera importante con el FG, mientras que los inhibidores no selectivos de la COX lo reducen un poco. Además, acotan, el trabajo CLASS comprobó que la incidencia del aumento de la creatininemia se mantuvo dentro de los mismos valores que con los inhibidores no selectivos de la COX (1%), aunque con valores menores estadísticamente significativos con el uso del celecoxib.

Los autores también comprobaron que los pacientes con factores de riesgo de eventos renales adversos no son incluidos en los trabajos de investigación, y en los estudios en los que se incluyeron pacientes que dependían del FG para preservar la función renal (restricción sódica, insuficiencia renal crónica) los resultados fueron diferentes (estos estudios figuran en las Referencias).

Se han publicado varios casos de insuficiencia renal aguda asociada con inhibidores selectivos de la COX, la cual ocurrió en pacientes con factores de riesgo de efectos adversos renales por AINE convencionales. Además, hubo casos de nefritis intersticial asociados con ambos Coxibs. En la actualidad, dicen, la experiencia clínica es insuficiente o no hay datos a largo plazo para evaluar la frecuencia de cuadros renales como el sindrome nefrótico, la necrosis papilar o la nefropatía por analgésicos.

Por otra parte, los autores consideran que hacen falta más trabajos para dilucidar si hay diferencias entre sí con el rofecoxib y el celecoxib. Hasta saberlo, ellos consideran razonable pensar que los inhibidores selectivos de la COX pueden causar insuficiencia renal, igual que los inhibidores no selectivos de la COX.

Como mencionaron antes, se sabe que los inhibidores no selectivos de la COX elevan la presión arterial y exacerban la hipertensión en los pacientes tratados con hipotensores, como fue demostrado en dos meta-análisis con AINE convencionales, en particular en pacientes con hipertensión previa. Los mecanismos propuestos para ello son varios:

a) la inhibición de la síntesis de PG en el riñón causa la retención de sodio y agua, con la expansión secundaria del volumen plasmático,
b) la inhibición de la síntesis de prostaciclina por los AINE puede aumentar la resistencia periférica por disminución del efecto vasodilatador potente de la prostaciclina y,
c) la pérdida de la acción inhibidora de la PG sobre la síntesis renal de endotelina-1 puede causar retención hidrosalina como así aumentar la resistencia periférica.

Sin embargo, aclaran los autores, todavía se desconoce cómo contribuyen las isoformas COX-1 y COX-2 con la producción de prostaciclina y PG vasodilatadora, y posiblemente de la endotelina-1. Por lo tanto, dicen, las diferencias potenciales entre los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX en su capacidad para inducir la hipertensión no puede predecirse si no se hacen comparaciones directas. Los datos actuales, prosiguen, indican que los Coxibs elevan la presión en forma similar a la de los inhibidores no selectivos de la COX. Algunos investigadores sostienen que la isoforma COX-2 puede estar implicada en esos mecanismos hipertensivos. Esto ha sido comprobado en ratas y puede prevenirse con la deprivación de sal, lo cual, a su criterio, confirma que en las ratas con hipertensión dependiente del sodio la hipertensión es exacerbada por los Coxibs. Esto también ha sido comprobado en seres humanos como así la reducción de la formación de prostaciclina, el aumento de peso y de la presión arterial, tanto en los normotensos como en los hipertensos. La aparición de edema durante el tratamiento con Coxibs justifica la administración de diuréticos para reducir la retención sódica y restablecer el control de la hipertensión.

Aun con dosis terapéuticas se ha comprobado que el rofecoxib produce hipertensión dosis dependiente, como sucede con los inhibidores no selectivos de la COX y los AINE convencionales. Pero los trabajos que compararon COX y AINE no han usado dosis equivalentes, los IECA no estuvieron balanceados en ambos grupos y los datos de la hipertensión se basaron en el informe de los investigadores y no en mediciones objetivas. Además, no se tuvieron en cuenta la diferencias farmacocinéticas entre los Coxibs y los AINE convencionales. Tampoco se hicieron comparaciones dierectas entre los Coxibs existentes.

Para solucionar estos problemas se han hecho cuatro estudios. El estudio SUCCESS VI halló mayor incidencia de hipertensión sistólica con el rofecoxib que con el celecoxib. Sin embargo, los autores hallaron algunos puntos discutibles en esos estudios (analizados con detalle en el original). También analizaron los estudios que incorporaron pacientes ancianos y con artrosis e hipertensión, no habiéndose encontrado diferencias en ambos grupos. Asimismo, se analizaron los trabajos que incluían pacientes tratados con Coxibs y IECA.

La conclusión de los autores luego de la revisión de estos trabajos fue que la hipertensión parece ser un efecto de clase propdio de los Coxibs, dosis dependiente, similar al producido por los inhibidores no selectivos de la COX. La mayoría de los datos no arroja diferencias entre los diferentes inhibidores selectivos de la COX en relación con los efectos hipertensivos. Sin embargo, dicen, la vida media más larga del rofecoxib podría aumentar la presión arterial durante más de 24 horas. Como consecuencia, el beneficio potencial del celecoxib tendría que ser evaluado en trabajos clínicos prospectivos rigurosamente diseñados. Por lo tanto, finalizan, los hipertensos tratados con inhibidores selectivos de la COX como así con los inhibidores no selectivos de la COX deben ser cuidadosemente monitoreados en la fase inicial del tratamiento hipotensor. Si la hipertensión empeora, es necesario modificar la dosis de los hipotensores.

Los leucotrienos (LT) pueden representar un papel en la nefrotoxicidad relacionada con los AINE y los Coxibs, como sucede con el asma por intolerancia a la aspirina. Su participación en los efectos adversos renales asociados con los inhibidores de la COX no se conoce bien. Habría un equilibrio entre la COX y los metabolitos de la 5 lipooxigenasa en la generación de la inflamación. Muchos mediadores químicos intervienen en la activación y la coordinación de diversos aspectos de los procesos inflamatorios. Las especies diferentes de derivados de los prostanoides hacen de pivote e interrelacionan los roles en la inflamación. Por lo tanto, concluyen, estas moléculas participan en una red funcional única. En los modelos inflamatorios, solo la administración conjunta de agentes inhibidores de la LOX y la COX son capaces de reducir la inflamación. Por desgracia, se lamentan, los inhibidores de la COX pueden inducir un desequilibrio entre los metabolitos de la COX y la LOX, lo que puede derivar en un trastorno renal.

La "hipótesis de shunt ", por la cual el ácido araquidónico pasa de la vía COX a la vía LOX (durante la inhibición de la COX), explicaría este mecanismo. Se ha postulado que este mecanismo contribuiría con el sindrome nefrótico que acompaña a la nefritis intersticial. Además, es posible que la insuficiencia renal aguda y la hipertensión por AINE dependan de ese shunt.

También se cree que la hipertensión inducida por los inhibidores de la COX resulta de la inhibición de la síntesis de PG. Un shunt de araquidonato a la vía LOX luego de la inhibición de la COX por los AINE provoca una síntesis excesiva de peptidoleucotrienos vasoconstrictores extrarrenales y una reducción de la PG vasodilatadora.

Estos vasoconstrictores alcanzan la circulación general y el riñón y pueden causar vasoconstricción arterial e hipertensión, y una vasoconstricción preglomerular preferencial derivada del descenso marcado del flujo sanguíneo renal y glomerular y de la FG. La existencia de receptores de LT en el riñón y las arteriolas sistémicas evidencian la participación de los LT en la reactividad vascular.

Los autores invocan un segundo mecanismo que puede producir el desequilibrio entre los metabolitos de la COX y la LOX. Los AINE que inhiben las enzimas de la COX y las enzimas específicas que inactivan los leucotrienos inclinan el balance a favor de la producción de sustancias vasoconstrictoras. Este efecto ha sido demostrado con el diclofenac, un inhibidor no selectivo de la COX, y con la indometacina, como así con los inhibidores selectivos de la COX-2, como el ácido niflúmico.

Otras estrategias antiinflamatorias farmacológicas

La complejidad del papel fisiológico fundamental del conjunto de prostanoides en el riñón hace muy difícil interferir en las diferentes vías enzimáticas manteniendo al mismo tiempo la seguridad farmacológica. En la actualidad, se afirma que los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX tienen un riesgo significativo, aunque bajo, de inducir efectos adversos renales, como insuficiencia renal aguda y desequilibrio electrolítico. Es de destacar que la hipertensión y el edema tienen un impacto clínico importante sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares. Como resultado, se ha recurrido a otras estrategias o las mismas están siendo investigadas, con el fin de interferir en forma segura con los prostanoides proinflamatorios evitando al mismo tiempo los efectos nefrotóxicos.

Recientemente, se ha propuesto el uso de donantes de óxido nítrico (ON) combinados con AINE para reducir los efectos renales adversos. El ON contrarresta el efecto vasoconstrictor del tromboxano y compensa la reducción de la síntesis de prostaciclina inducida por los AINE, preservando el flujo sanguíneo renal y el FG. Además, el B-NOD, un donante de ON, ha demostrado que previene la depleción renal de prostaciclina durante la administracióni de inhibidores selectivos y no selectivos de la COX.

Otra estrategia considerada interesante por los autores para reducir el riesgo renal derivado de los fármacos antiinflamatorios es la inhibición simultánea de la COX y la 5-LOX. La inhibición equilibrada de ambas puede reducir al mismo tiempo los vasodilatadores y los vasoconstrictores renales, con un efecto negativo menor sobre los riñones. Varios agentes de diferente índole, con acción inhibidora balanceada sobre la LOX y la COX, han sido sintetizados y están en diversas fases del desarrollo preclínico o clínico. Los estudios en animales son bastante optimistas. Por ejemplo, un fármaco de las características mencionadas es la licofelona, la cual tiene efectos antiinflamatorio, analgésico, antipirético, antiasmático y antiagregante plaquetario, como se ha comprobado en varios modelos animales y en trabajos clínicos correspondientes a la fase III. Tiene buena tolerancia gastrointestinal y seguridad hepática. Pero, hay pocas publicaciones sobre sus efectos sobre el riñón.

Conclusiones

Basados en los datos presentados en esta revisión, los autores afirman que los nefrólogos deben tener en cuenta la toxicidad de los inhibidores selectivos de la COX, la cual sería equivalente a la de los inhibidores no selectivos de la COX. Por lo tanto, dicen, los pacientes con alto resgo de eventos renales adversos, como los tratados con diuréticos, IECA o bloqueantes de los receptores de angiotensia 1, los pacientes con depleción de volumen, los ancianos y, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, lupus o insuficiencia hepática o renal, deben ser tratados cautelosamente con Coxibs.

Además, prosiguen, si son tratados con estos fármacos, hay que controlar bien la aparición de edema, hipertensión, hiperkalemia e insuficiencia renal. Por último, finalizan, como los inhibidores no selectivos de la COX tienen mejor tolerancia gastrointestinal, la prescripción prolongada es de más fácil cumplimiento por parte de los pacientes, con lo cual aumenta el riesgo de toxicidad renal. Como los efectos hipertensivos y renales de los inhibidores no selectivos de la COX son dosis dependiente, los pacientes deben ser alertados acerca del estricto cumplimiento del régimen prescrito.