Célula en ojo de lechuza (Owl's-Eye Cells).

Célula en ojo de lechuza (Owl's-Eye Cells).

La fotomicrografía muestra un corte de riñón tomada de una autopsia de un niño de 3 meses que murió de infección diseminada por citomegalovirus contraída in útero. Un túbulo renal periglomerular contiene grandes cuerpos de inclusión típicos de las células infectadas por CMV. Tales cuerpos de inclusión son comúnmente encontrados en autopsias o biopsias de riñón, pulmón y otros órganos en casos de infección congénita o adquirida por CMV. (Hematoxilina y eosina, x1920).


Fuente:
Richard Herriot, M.R.C.P., M.R.C.Path. Elizabeth S. Gray, F.R.C.Path. Aberdeen Royal InfirmaryAberdeen AB9 2ZD, United Kingdom

"Images in Clinical Medicine"
The New England Journal of MedicineVolume 331:649. September 8, 1994. Number 10

Paciente varón de 41 años con dolor abdominal y elevación de la creatinina sérica.

Paciente varón de 41 años con dolor abdominal y elevación de la creatinina sérica.

Presentación del caso
Un hombre de 41 años fue admitido al hospital debido a dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica. Él había estado bien hasta 6 días antes de la internación, momento en el que comenzó con escalofríos y malestar general. Al mismo tiempo, comenzó a sentirse afiebrado, aunque no se midió la temperatura. Tomó ibuprofeno 400 mg cada 6 horas, en total tres dosis con leve mejoría de sus síntomas. Como persistía la sintomatología, tomó un comprimido de venta libre que contenía paracetamol, dextrometorfano y pseudoefedrina con lo que se sintió mejor.
Dos días después del comienzo de los síntomas, se sintió lo suficientemente bien para una partida de golf, pero en el 15º hoyo, se sintió débil y fatigado. Después de comer, se sintió hinchado, nauseoso, y con sed intensa. Esa tarde, vomitó alimentos y líquido bilioso. Tuvo dificultad para dormir.
Al día siguiente, siguió sintiéndose nauseoso y fatigado; esos síntomas empeoraron después de comer. Comenzó a presentar dolor epigástrico y periumbilical con una intensidad de 8 a 9 en una escala en la que 10 es de máxima intensidad. Comenzó a presentar hipo. Presentó varias deposiciones blandas sin sangre. Desarrolló cefalea y mialgias, por lo que dejó de alimentarse y siguió tomando pequeñas cantidades de líquidos.
En el 5º día del comienzo de sus síntomas, vio a su médico de cabecera. En la consulta, sus ruidos respiratorios eran normales, los ruidos intestinales estaban presentes, y el abdomen estaba blando con dolorimiento difuso. Se le administró bromuro de hioscina IM, y Bactrim (trimetoprima-sulfametoxazol) cada 12 horas por vía oral, y se le indicó, hioscina y plocorperazina para el dolor y las náuseas respectivamente según necesidad. Asimismo, el médico le aconsejó que aumentara la ingesta de líquidos por vía oral, y lo citó en 48 hs.
Al día siguiente, persistían las náuseas, anorexia y el dolor abdominal, y comenzó a disminuir su diuresis. El paciente consultó a una sala de emergencias de otro hospital.
Allí, fue encontrado con compromiso del estado general, con dolor abdominal de intensidad 6 en la escala de 1 a 10. Su temperatura era de 36,5 ºC, la presión arterial era de 126/85 mm Hg, y el pulso de 83 por minuto, la frecuencia respiratoria de 12 por minuto, su saturación de oxígeno respirando aire ambiente era de 99%. Las mucosas estaban secas, y el abdomen dolía en los cuadrantes inferiores. El resto del examen físico era normal. Los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. 


(Clickear sobre las imágenes para ampliarlas)
El ECG no mostró anormalidades. Se le administró un bolo de solución salina normal, seguido de una infusión continua de solución salina endovenosas. Se le colocó una sonda de Foley en la vejiga.
La ecografía de abdomen reveló riñones de tamaño normal (derecho de 10,5 cm, izquierdo de 10,7 cm de largo), de forma y ubicación normales. Las cortezas renales estaban levemente hiperecoicas en relación al hígado. No había signos ecográficos de obstrucción urinaria; había una una pequeña cantidad de líquido ascítico. Las Rx de tórax y abdomen mostraron pulmones normales, no había aire libre intraperitoneal, y varias asas de intestino delgado contenían abundante aire, en la porción media del intestino. Estas asas estaban en el límite máximo del calibre normal, lo que fue interpretado como un íleo leve.
Una muestra de sangre y orina fueron enviadas para cultivo. Se comenzó con rantidina (50 mg), ceftriaxona (1 gr), y ondasentron (4 mg) endovenosos. El paciente fue trasladado en ambulancia a este hospital 12 horas después de haber concurrido al primer hospital. En ese momento, el paciente había recibido 1200 ml de solución salina y había orinado 120 ml de orina.
Un procedimiento dental había sido llevado a cabo 10 días antes de la internación, y el paciente refería antecedentes de stress y enfermedad por reflujo gastroesofágico. No era alérgico a medicamentos. El paciente vivía con su familia en un país de Europa occidental y trabajaba en negocios de finanzas. Había viajado a Nueva Inglaterra para visitar parientes. No había antecedentes importantes en cuanto a cambios de dieta o contacto con personas enfermas. Era monógamo y su esposa era sana. Había visitado el sudeste de Massachusetts, que es un área donde la picadura de la garrapata ixodes (vector transmisor de la enfermedad de Lyme) es endémica, y había jugado golf semanalmente, aunque no recordaba haber sido picado por garrapatas. Él tomaba 2 vasos de vino por semana; había fumado 10 cigarrillos por día durante 18 años, pero había dejado de fumar hacía 3 años. No había antecedentes de uso de drogas ilícitas. Su familia tenía un perro pero él no había estado en contacto con el animal recientemente. Su madre había fallecido de cáncer de páncreas, su padre tenía diabetes tipo 2; sus hermanas e hijos estaban bien de salud.
En el examen, el paciente era obeso, impresionaba como enfermo, y tenía hipo. Su temperatura era de 36,5ºC, la TA de 114/69 mm Hg, y el pulso de 88 por minuto; la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. No había ingurgitación yugular; las mucosas estaban secas. Las escleras estaban anictéricas Había un soplo de eyección de 1/6 en la punta que no cambiaba con las maniobras de handgrip. El abdomen estaba distendido, con aumento de los ruidos intestinales, pero sin dolor a la palpación ni organomegalias. El examen rectal no mostró anormalidades; una muestra de materia fecal fue positiva para sangre oculta. El resto del examen era normal.
El complemento sérico, las inmunoglobulinas, y el resultado de una electroforesis sérica de proteínas eran normales; FAN y ANCA eran negativos. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. Una Rx de tórax mostró engrosamiento pleural leve. Una muestra de sangre fue obtenida para hemocultivo. El sedimento de orina, examinado por un nefrólogo, contenía muchos cilindros granulosos muy finos, algunos cilindros celulares, que eran probablemente células del epitelio tubular, y algunos glóbulos rojos. La fracción excretada de sodio fue calculada en 3,5%. El examen de un frotis de sangre periférica, observado por un hematólogo no mostró esquistocitos. Se le administró 1 gramo de metilprednisona por vía intravenosa. 
Al día siguiente, un nuevo examen del sedimento de orina por un nefrólogo mostró más cilindros, incluyendo cilindros celulares en degeneración y algunos cilindros granulares pigmentarios gruesos (Figura 1) La relación proteína/creatinina en una muestra de orina era de 2,9. 

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.Cuál es el diagnóstico?Diagnóstico diferencial:

Dr. Hamid Rabb: Intentaré hacer un diagnóstico diferencial de este complejo caso, con compromiso multisistémico, desde la perspectiva de un nefrólogo consultante, comenzando con la elevación del nivel de creatinina.
Un nivel elevado de creatinina en suero puede ser agudo o crónico. Un aumento agudo de la creatinina (en un período de horas o días) ha sido llamado insuficiencia renal aguda. Este término ha sido reemplazado por el de injuria renal aguda, definida como un aumento absoluto del nivel de creatinina sérica de más de 0,3 mg/dl o un aumento en porcentaje de más de 50%, o una reducción del gasto urinario documentado de menos de 0,5 ml/kg de peso por hora por más de 6 horas. (1)
La enfermedad renal crónica es definida como la presencia de al menos 3 meses de daño renal (manifestado por la presencia de anormalidades patológicas de otros marcadores de daño renal, incluyendo anormalidades en la composición de la sangre u orina, o anormalidades en las imágenes), o una función renal reducida (tasa de filtración glomerular de menos de 60 ml por minuto por metro cuadrado de superficie corporal). (2)
El desarrollo de los síntomas de este paciente durante el transcurso de 1 semana, la ausencia de anemia marcada (un marcador de insuficiencia renal crónica), y el tamaño normal de los riñones en la ecografía, apuntan a injuria renal aguda, una condición potencialmente devastadora (3,4,5,6).
La causas de injuria renal aguda se dividen en: prerrenales, renales, y postrenales (Tabla 3). (7,8)

Las causas pre-renales van desde la hipoperfusión obvia en pacientes con hipotensión, hemorragias, hasta formas de hipoperfusión más sutiles, tales como las vistas en pacientes con insuficiencia cardíaca o cirrosis. Un alta relación urea/creatinina, un bajo gasto urinario, y una fracción excretada de sodio de menos d e1% son sugestivos, pero no confirmatorios, de una causa prerrenal.

La injuria renal aguda postrenal, es causada por un bloqueo al flujo urinario, y puede ser descartado por ecografía renal excepto en pacientes con depleción de volumen o con enfermedad retroperitoneal.
Ni la causa prerrenal ni la postrenal parecen ser la causa de la injuria renal aguda en este paciente.

Las causas renales de injuria renal aguda pueden ser divididas en: enfermedades de la vasculatura, túbulointersticiales, y glomerulares. (Tabla 3). (9)

El dolor abdominal del paciente, puede haber sido consecuencia tanto de enfermedad de grandes vasos como enfermedad de pequeños vasos. El resultado normal de la ecografía abdominal, hacen que la disección de aorta abdominal sea improbable. La trombocitopenia es sugestiva de síndrome urémico hemolítico, pero la ausencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, y el recuento normal de reticulocitos descartan este diagnóstico y otras microangiopatías trombóticas. (10)
Habiendo descartado las causas vasculares de injuria renal aguda pasaré a considerar los otros dos grupos mencionados antes
Injuria renal aguda.
Causas túbulointersticiales:

La necrosis tubular aguda debida a injuria de reperfusión isquémica, es la causa líder de injuria renal aguda en riñones nativos y en riñones transplantados precozmente después del transplante.
El paciente tuvo vómitos, diarrea, disminución de la ingesta oral de líquidos y sólidos, y tuvo íleo, factor que puede disminuir el flujo sanguíneo renal, más allá de la autorregulación efectiva, particularmente con la exposición simultánea a drogas antiinflamatorias no esteroides (AINES). (11) Esas drogas deterioran la autorregulación del flujo renal, y pueden convertir un cuadro rápidamente reversible de injuria prerrenal en una franca necrosis tubular aguda de curso prolongado, a pesar de la resucitación hemodinámica con líquidos.Una fracción excretada de sodio de más de 1% y cilindros granulosos pigmentarios, ambos encontrados en este paciente, se asocian a necrosis tubular aguda.
La nefritis intersticial aguda por alergia a drogas es una causa muy importante de injuria renal aguda (Tabla 3). El paciente fue expuesto a AINES, trimetoprima-sulfametoxazol, y ceftriaxona, todos los cuales pueden causar nefritis intersticial aguda. El rash, la eosinofilia, y la eosinofiluria se asocian a la nefritis intersticial inducida por drogas, y son útiles cuando están presentes, pero estos hallazgos están a menudo ausentes aún en los casos probados por biopsia, particularmente si son debidos a AINES. (12,13)

Causas glomerulares:La enfermedad glomerular es diagnosticada por la presencia de proteinuria de alto grado, glóbulos rojos en la orina (particularmente dismórficos), y cilindros hemáticos. La enfermedad glomerular que está principalmente limitada a los riñones (tales como la gloméruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa, y la enfermedad de cambios mínimos) usualmente se manifiestan como enfermedad renal crónica. En casos de injuria renal aguda, generalmente hay un insulto sobreimpuesto. Cuando la injuria renal, está asociada a síntomas sistémicos severos, como en este paciente, es más probable que (si la causa es glomerular), ésta sea una glomerulopatia secundaria. La medida del nivel sérico del complemento C3 y C4 son útiles. Los bajos niveles de complemento vistos en las glomérulonefritis post-infecciosas, en la glomerulonefritis membranoproliferativa, en la crioglobulinemia, en la nefritis lúpica, y en la enfermedad ateroembólica. El nivel normal de complemento sérico en este paciente, no descartan estas condiciones, pero las hacen menos probables.
Los agentes infecciosos que pueden causar glomerulonefritis incluyen bacterias, virus, hongos, protozoarios, y helmintos. Una reciente visita al dentista, como pasó en este caso, puede dar origen a una endocarditis, con manifestaciones abdominales y renales. Sin embargo, no estoy informado que el paciente hubiese presentado hemocultivos positivos o manifestaciones sistémicas de endocarditis. La administración de antibióticos es una de las causas de endocarditis con cultivos negativos.
La infección por hantavirus, que es encontrada en todo el mundo, está asociada con actividades al aire libre, y puede manifestarse con dolor abdominal, plaquetopenia, hematuria, y proteinuria. Este paciente tenía todos estos elementos. (14) El paciente no tenía petequias, ni síntomas neurológicos que pueden verse en el hantavirus; sin embargo, este diagnóstico debe ser considerado. Dado que el paciente estuvo en zonas donde la garrapata ixodes es endémica, las enfermedades transmitidas por picadura de artrópodos deben ser consideradas. La babesiosis y la ehrlichiosis pueden causar injuria renal aguda. Sin embargo, no se observaron parásitos en el frotis.
La injuria renal aguda con alto rango de proteinuria y hematuria es frecuentemente causada por las glomerulonefritis rápidamente evolutivas. Este paciente no tuvo síntomas pulmonares que pudieran haber sugerido enfermedad antimembrana basal glomerular. También deben considerarse aquí las glomerulonefritis asociadas a ANCA circulantes. (15,16) Las arteritis de vasos medianos o la poliarteritis nodosa puede haber explicado el severo dolor abdominal y la glomerulonefritis. Sin embargo, los ANCA fueron negativos.
Muchos de los hallazgos de este caso encajan con el diagnóstico de púrpura de Scönlein-Henoch, enfermedad multisistémica asociada a síntomas abdominales y glomerulonefritis aguda. Sin embargo, los hallazgos de púrpura en piel que son comunes en los pacientes con esta enfermedad, y están ausentes en este paciente, y la trombocitopenia, la formación de rouleaux, y el elevado nivel de dímero-D en este paciente, no son característicos de la púrpura de Schönlein-Henoch.
El síndrome antifosfolipídico puede inducir isquemia intestinal asociado a glomerulonefritis aguda. Sin embargo, esta condición está a menudo asociada a lupus, y este paciente tenía FAN negativos y nivel de complemento sérico normal.
El dolor abdominal es un síntoma prominente en este paciente, y uno está tentado a encontrar una causa única que explique el síndrome gastrointestinal, hematológico y renal. Sin embargo, es improbable que todos esos signos, síntomas, y hallazgos de laboratorio correspondan a una sola enfermedad. Es más probable que exista coexistencia de múltiples procesos.

Análisis de orina:
Un elemento clave en este caso es el análisis de orina. Cuando el análisis es llevado a cabo y analizado por un médico entrenado, provee información de gran valor acerca de eventos dentro del riñón. A pesar de recientes descubrimientos sobre nuevos biomarcadores de injuria renal aguda, nada ha sustituído a la inspección visual de la orina macro y microscópicamente. (17.18,19) Los cilindros granulosos pigmentados vistos en este paciente son los marcadores de necrosis tubular aguda. Sin embargo, el alto grado de proteinuria es atípico para una necrosis tubular aguda sola. La hematuria es sugestiva de glomerulonefritis, pero no se encontraron células dismórficas, a pesar de que dos nefrólogos observaron directamente el sedimento de orina. Además el catéter de Foley fue colocado antes de el análisis de orina y sabemos que la sonda es una causa potencial de células rojas en la orina.

AINES:Los AINES pueden causar una única forma de injuria renal aguda que se expresa tanto como una nefritis intersticial aguda como con una enfermedad de cambios mínimos. (20) Aunque un tratamiento de 1 día de AINES es menos probable que cause una marcada injuria renal que un tratamiento más prolongado, la respuesta renal a los AINES puede ser extremadamente variable (Tabla 4) y puede manifestarse después de que se han dejado de tomar los AINES. Los AINES también pueden haber causado irritación gastrointestinal en este paciente, quien ya tenía un antecedente de enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Es precisamente para dilucidar estos dilemas diagnósticos, que la biopsia renal puede haber sido de gran valor, tanto que creo que el procedimiento diagnóstico utilizado fue la biopsia renal.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Tiene alguna explicación para los valores elevados de dímero-D y fibrinógeno?
Dr. Rabb: Las posibles causas van desde la coagulación intravascular diseminada e infecciones, hasta paraproteinemias. Dado el cuadro clínico del paciente, el nivel elevado de dímero-D y del fibrinógeno son consistentes con infección reciente que llevó a la injuria microvascular mínima. Es dificultoso para mí, identificar una enfermedad específica que explique la totalidad del cuadro clínico. Creo que una infección puede haber sido el gatillo del proceso, asociado a necrosis tubular aguda y enfermedad glomerular por AINES.
Dr. M. Amin Arnaout (Nefrología): En la historia se menciona hemorragia rectal. Puede esto, estar reflejando una microangiopatía con hemorragia gastrointestinal?
Dr. Rabb: La presencia de dolor abdominal, y la sangre oculta en materia fecal son sugestivas de hemorragia gastrointestinal; sin embargo, la hemoglobina normal es sugestiva de una pérdida mínima.

Dr. Theodore I. Steinman (Nefrología): La proteinuria de rango nefrótico en un paciente con este grado de fallo renal agudo causado por necrosis tubular aguda es inusual. Yo admiro la seguridad con la que usted plantea el diagnóstico, aunque creo que está tomando riesgos de equivocarse.
Dr. Rabb: Estoy de acuerdo que este caso no llena los requisitos de la clásica necrosis tubular aguda, pero sospecho que la proteinuria de rango nefrótico fue debida a injuria glomerular causada por AINES. Creo que este diagnóstico es el que mejor explica este caso

Dr. Harris: Dr. Haupert, usted siguió a este paciente. Podría decirnos, qué pensaron en ese momento cuando vieron a este paciente?

Dr. Garner T. Haupert (Nefrología): Como sugirió el Dr. Rabb, nosotros confiamos y basamos todas nuestras especulaciones diagnósticas en el análisis del sedimento urinario. El primer examen de la orina no fue concluyente; había cilindros sugestivos de células túbuloepiteliales en degeneración, pero no cilindros pigmentarios marrones sucios. En la vieja literatura nefrológica, los nefrólogos creían que los verdaderos cilindros celulares túbuloepiteliales eran patognomónicos de la injuria tubular aguda. Sin embargo, debido a que no nos conformaron los resultados del sedimento de orina, porque parecían equívocos, nosotros examinamos la orina otra vez al día siguiente, y esta vez, hubo varios tipos de cilindros (Figura 1). Algunos parecían ser cilindros celulares en degeneración, pero había también algunos cilindros granulares groseros pigmentados, aunque no eran predominantes. Por esta razón, y debido a que la relación proteínas/creatinina era de 2,9, nosotros creímos que era importante descartar el diagnóstico de glomerulonefritis rápidamente evolutiva. Administramos un pulso de metilprednisona y procedimos a realizar la biopsia renal.

Diagnóstico clínico de la sala:
Glomerulonefritis rápidamente evolutivaDiagnóstico del Dr Rabb:
Injuria renal aguda debida a necrosis tubular aguda.
Injuria glomerular sobreimpuesta por AINES o infección.

Discusión patológica:

Dr. Robert B. Colvin: El procedimiento diagnóstico fue una biopsia renal. La muestra de biopsia contenía más de 18 glomérulos, de los cuales 2 estaban completamente escleróticos. Cuando se los miraba con microscopio de luz, los glomérulos no presentaban alteraciones significativas. Las arterias tenían fibrosis intimal leve, sin evidencia de vasculitis. Lo más llamativo era una injuria tubular aguda. Los túbulos proximales tenían un citoplasma fino y pérdida del ribete en cepillo normal, con ocasionales cilindros proteináceos (Figura 2 A). Algunos túbulos mostraban células apoptóticas en la luz, y cilindros pigmentados (Figura 2 B). Ocasionalmente, había ruptura de túbulos herniados hacia los capilares; este fenómeno ha sido llamado anastomosis tubulocapilar o tubulovenoso (Figura 2 C) (21) Esto puede conducir a sangrado dentro de los túbulos con presencia de células rojas en la orina. (22) Además, había ocasionales infiltrados inflamatorios, incluyendo algunos neutrófilos, en los capilares, y algunos linfocitos T CD3 (+), y eritrocitos en el intersticio. No había eosinófilos. El escaso infiltrado inflamatorio y la escasez de eosinófilos, son elementos en contra del diagnóstico de nefritis intersticial inducida por drogas como causa de fallo renal.
Los estudios de inmunofluorescencia no mostraron deposición de IgG, IgM, IgA, C3, C1q, o fibrinógeno; este hallazgo descarta la púrpura de Schönlein-Henoch y otras enfermedades por complejos inmunes.
El examen por microscopía electrónica de 2 glomérulos, mostró afinamiento segmentario de los pies de los podocitos (Figura 3A), que afectaba al 20 a 30% de las asas capilares glomerulares. Además, los glomérulos estaban agrandados, y algunas células endoteliales reactivas estaban despegadas de la membrana basal glomerular, o habían perdido su fenestración normal, y habían aumentado su retículo endoplásmico rugoso, indicando síntesis activa de proteínas (Figura 3B y 3C). Se veían ocasionales núcleos endoteliales en la periferia del asa capilar, sugestivos de algún grado de regeneración. No había depósitos prominentes de inmuno-complejos, y la membrana basal capilar estaba normal.
En base a estos hallazgos, el diagnóstico primario es de injuria tubular aguda, conocida también como necrosis tubular aguda, que nosotros atribuimos al uso de AINES, probablemente exacerbados por la deshidratación secundaria a gastroenteritis. Además, el afinamiento segmentario del pie de los podocitos es sugestivo de estadio temprano de enfermedad de cambios mínimos. Dado que los AINES pueden inducir enfermedad de cambios mínimos, (20,23) yo creo esa fue la causa en este caso. El despegamiento de las células endoteliales glomerulares y la pérdida de la fenestración son sugestivas de microangiopatía trombótica mínima, quizá relacionada a drogas o a la infección gastrointestinal.
Dr. John L. Niles (Patología): Puede la microangiopatía trombótica ser la enfermedad principal y explicar el resto de los hallazgos?
Dr. Colvin: Es posible; el argumento en contra es que es extremadamente leve. Puede interpretarse también que fue más importante antes y venía resolviéndose al momento de la biopsia.
Dr. Rabb: El desarrollo de injuria tubular aguda y enfermedad de cambios mínimos causados solo por un curso corto de AINES no es común. Sin embargo, en un paciente con depleción de volumen debido a gastroenteritis y disminución de ingesta de líquidos, es posible que los AINES induzcan una necrosis tubular aguda; como además estas drogas están descriptas como inductoras de daño glomerular, creo que explican por si mismas el cuadro. Las células T en el intersticio tubular (particularmente CD4) pueden influenciar directamente, y modular la patogénesis de la necrosis tubular aguda. (24) Aún un pequeño número de linfocitos, como tenía este paciente, pueden jugar un rol en la patogénesis de esta enfermedad.
Dr. Harris: Dr. Haupert, puede decirnos cómo está el paciente actualmente?
Dr. Haupert: La función renal del paciente mejoró gradualmente. Fue dado de alta el 7º día de su internación. Lo vi 4 días más tarde, cuando estaba por regresar a Europa, y en ese momento su nivel de creatinina era de 1,7 mg/dl (había bajado desde su pico de 7,7 mg/dl), y la relación proteínas/creatinina era de 0,12. En este paciente, que presentó depleción de volumen y una predisposición a la enfermedad renal, yo creo que los AINES, fueron probablemente los responsables, aunque ciertamente estoy de acuerdo en que la exposición fue inusualmente corta.
Dr. Harris: Le aconsejaría usted al paciente que no vuelva a tomar AINES, particularmente ibuprofeno otra vez?
Dr. Haupert: No, porque yo creo que este caso se debió a la concurrencia de depleción de volumen y el efecto de los AINES sobre el flujo renal.

Diagnóstico anatómico:

Injuria tubular aguda (necrosis tubular aguda) e injuria glomerular podocitaria, ambas causadas por AINES asociados a deshidratación.Dr. Rabb reports receiving consulting fees from Genzyme and having an equity interest and stock options in ACTx. Dr. Colvin reports receiving consulting fees from Genzyme and grant support from Novartis. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Traducido de: — "A 41-Year-Old Man with Abdominal Pain and Elevated Serum Creatinine"Hamid Rabb, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
Volume 357: 1531-1541. October 11, 2007 Number 15
CASE RECORD OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Fuente
From the Nephrology Division, Johns Hopkins Hospital, and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore (H.R.); and the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston (R.B.C.).
References

Acidosis tubular renal distal en dos niñas diagnosticadas de hipotiroidismo adquirido

Nefrología 2018-04-29 | doi: 10.1016/j.nefro.2017.12.005

Resumen

Se presentan dos casos en edad pediátrica diagnosticados de acidosis tubular renal (ATR) asociada a hipotiroidismo de causa autoinmune.

El caso 1 desarrolló un íleo intestinal a los 5 años de edad en el seno de un problema respiratorio. En los exámenes realizados se constató acidosis metabólica, hipercloremia, hipopotasemia y nefrocalcinosis. El caso 2 fue diagnosticado de hipotiroidismo a los 11 años de edad y 2 años después, de ATR.

En ambos pacientes, se comprobó el diagnóstico de ATR al observarse una pCO2 urinaria máxima reducida. En el caso 2 se constató, además, una fuga proximal de bicarbonato (ATR tipo 3), que constituye el primer caso publicado sobre el tema.

Se revisan las causas de ATR en pacientes con hipotiroidismo. El efecto deletéreo sobre el riñón puede ser debido a la propia ausencia de hormona tiroidea y/o a los autoanticuerpos en los casos de hipotiroidismo autoinmune.

Introducción

La acidosis tubular renal (ATR) integra un grupo de trastornos que cursan con un defecto en algunos de los transportadores relacionados con la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal (ATR proximal o tipo 2), con la excreción de iones hidrógeno (H+) en el túbulo colector (ATR tipos 1 y 4) o ambas (ATR tipo 3)1. Se caracterizan por la presencia de acidosis metabólica hiperclorémica persistente con un anión gap normal.

Las formas primarias son más frecuentes en lactantes y niños2. La ATR distal es la variante más frecuente. En los últimos años, las técnicas de biología molecular han permitido conocer las bases genéticas que originan un defecto en la excreción urinaria de H+ y amonio, en el caso de la ATR distal3. Ese defecto puede demostrarse tras el estímulo con alguna sustancia rica en H+ (ClNH4) o determinando la pCO2 urinaria (UpCO2) máxima4. Clínicamente, la ATR distal se caracteriza por la presencia de poliuria, polidipsia, nefrocalcinosis, hipopotasemia, orinas persistentemente alcalinas, hipercalciuria, hipocitraturia y defecto en la capacidad de concentración con tendencia a la deshidratación5.

Las formas secundarias de ATR distal, más comunes en adultos, están asociadas a la administración de medicamentos o tóxicos, o bien a enfermedades sistémicas o inmunológicas. En niños, las causas secundarias son más raras; se han descrito en casos de síndrome de Sjögren6 o de lupus eritematoso sistémico7 o tras la ingestión de algunos medicamentos.

Se han comunicado pocos pacientes con ATR distal asociada a hipotiroidismo clásico o a enfermedad tiroidea de causa autoinmune. En niños se han descrito muy pocos pacientes. Presentamos los casos de dos niñas con hipotiroidismo adquirido asociado a ATR distal secundaria. En uno de ellos, la asociación con ATR tipo 3 constituye la primera descripción de la literatura.

Caso 1

Niña de 5 años y 7 meses de edad, con el antecedente de distensión abdominal desde los primeros meses de vida y detención de peso y talla desde los 2 años de edad (por debajo del percentil 3). Ingresa por fiebre de 39°C, rinorrea verdosa, tos productiva y dolor faríngeo de 3 días de duración, acompañados de dificultad respiratoria progresiva, polipnea y distensión abdominal. A su ingreso, se observaron datos de deshidratación severa, mucosas orales secas, taquicardia, signos de condensación pulmonar en el hemitórax derecho y abdomen distendido con peristalsis disminuida. En una radiografía de tórax se corroboró el diagnóstico de neumonía y en la de abdomen se observaron datos compatibles con un íleo de origen metabólico. En los exámenes de laboratorio, se constató acidosis metabólica, hipercloremia e hipopotasemia, que persistieron a pesar de restablecerse el estado de hidratación (tabla 1). En el estudio urinario se observó hipercalciuria e hipocitraturia (tabla 1) y, en el ultrasonido renal, una nefrocalcinosis de gradoII (fig. 1). Se realizó una prueba de acidificación urinaria con estímulo de acetazolamida y bicarbonato sódico, alcanzándose una pCO2 urinaria máxima de 47mmHg a los 60min (gradiente pCO2 orina-sangre: 15mmHg) (tabla 2). El estudio audiológico fue normal.

Tabla 1.

Exámenes bioquímicos sanguíneos y urinarios

	Caso 1	Caso 2
Gasometría venosa
pH	7,18	7,2
HCO3− (mEq/l)	4,9	9,3
Cloro sérico (mmol/l)	125	116
Potasio sérico (mmol/l)	2,47	2,3
Ácido úrico sérico (mg/dl)	2	1,9
Cociente calcio/creatinina (mg/mg)	0,95	0,33
Calciuria en 24h (mg/kg/día)	13,8	4,5
Cociente citrato/creatinina (mg/g)	50
Citraturia en 24h (mg/kg/día)	1,5
Oxaluria (mmol/mol)	2,3
Fracción excretada de bicarbonato	3,39%	12,75%

Figura 1.

Imagen de nefrocalcinosis ecográfica en el caso 1.

Tabla 2.

Resultados obtenidos en la prueba de la pCO2 urinaria máxima realizada tras estímulo con bicarbonato de sodio y acetazolamida

	Caso 1	Caso 2
pH urinario	7,6	8
pCO2 urinaria máxima (mmHg)	51	46
HCO3− urinario (mEq/l)	85,22	101,97
Gradiente pCO2 orina-plasma (mmHg)	2	15

Tras el diagnóstico de ATR distal se inició tratamiento con solución de citrato potásico (4mEq/kg/día), sin objetivarse mejoría del peso y la talla, al tiempo que persistía la astenia, la adinamia y la somnolencia. El estudio del perfil tiroideo mostró unos niveles de TSH de más de 150mU/l, de T3 de 0,19ng/ml y de T4 indetectables. Los anticuerpos antitiroglobulina (181,6UI/ml) y antiperoxidasa (373,2UI/ml) fueron positivos. Inició tratamiento con levotiroxina, mejorando peso y talla. Actualmente, con 11 años de edad, tiene un peso de 29kg (p8%) y una talla de 133cm (p6%), persistiendo con defecto de acidificación urinaria (pCO2 urinaria máxima de 49mmHg).

No se observó ninguna alteración molecular en los genes ATP6V0A4, ATP6V1B1 y SLC4A1 analizados por secuenciación directa de los exones y de las transiciones exón-intrón.

Caso 2

Niña de 13 años de edad, sin antecedentes heredofamiliares de relevancia que exhibe detención de peso y talla desde los 7 años de edad. Desde entonces, ha tenido 4 episodios de parálisis de extremidades y flaccidez generalizada, con incapacidad para el sostén cefálico y mostrando genu valgo bilateral. A los 11 años se le diagnosticó hipotiroidismo, por lo que se inició tratamiento con levotiroxina. Posteriormente, fue remitida al hospital para completar estudio por hipopotasemia. Los exámenes bioquímicos sanguíneos y urinarios y los resultados de la prueba de acidificación se muestran en las tablas 1 y 2. Junto con el defecto de acidificación distal se observó una fuga proximal de bicarbonato compatible con ATR tipo 3 (tabla 1). La ecografía renal mostró una nefrocalcinosis gradoII bilateral. La valoración audiológica fue normal. Los anticuerpos antitiroglobulina (246,8UI/ml) y antiperoxidasa (92,6UI/ml) fueron positivos. Un año después del diagnóstico de ATR, la paciente requiere mayores dosis de citrato y persiste el defecto de acidificación urinaria (pCO2 urinaria máxima de 53mmHg). Ahora, con 14 años de edad, tiene un peso de 40kg (p5%) y una talla de 138cm (p0%).

Discusión

Las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo renal, la estructura del riñón, la hemodinámica renal, la tasa de filtración glomerular y la función de muchos transportadores, especialmente los relacionados con el manejo de sodio, el equilibrio ácido-base y la capacidad de concentración renal. Estos efectos de la hormona tiroidea son, por un lado, debidos a acciones renales directas y, por otro, a efectos hemodinámicos cardiovasculares y sistémicos que intervienen en la función renal8.

La hormona tiroidea influye directamente en la expresión y/o en la actividad de algunos canales iónicos y transportadores. Estudios pioneros de micropunción realizados en ratas hipotiroideas mostraron, además de la presencia de una reducción en el filtrado glomerular renal (FGR), un incremento en la excreción urinaria de sodio y agua9. Más tarde, se comunicó que la hormona tiroidea regula la actividad del intercambiador Na+/H+ (NHE3) del túbulo proximal10 (fig. 2); ese efecto es debido a la unión directa de la hormona con la región promotora del gen que lo codifica11.

Figura 2.

La expresión del intercambiador Na+/H+ (NHE3), del cotransportador Na/fosfato NaPi-IIa y de la subunidad B2 de la H+-ATPasa vacuolar (no representada en la figura) se reduce en la membrana del borde en cepillo del túbulo proximal de las ratas hipotiroideas. Además, existe una reducción de la actividad del cotransportador tubular proximal Na+/HCO3− (NBCe1) y una mayor expresión del intercambiador Cl−/HCO3− (AE1) de las células α-intercaladas sitas en el túbulo conector y en el ducto colector cortical. En condiciones de acidosis, la expresión de NBCe1 aumenta en las ratas hipotiroideas y se incrementan el número de células α-intercaladas12. ACII: anhidrasa carbónicaII.

En 2007 se comprobó la actividad de varios transportadores involucrados en el equilibrio salino y ácido-base en ratas que se habían transformado en hipotiroideas mediante la administración de metimazol12. Los resultados obtenidos se resumen en el pie de la figura 2. Básicamente, se observó una reducción en la actividad de varios transportadores que actúan en el túbulo proximal, lo que se traduce en pérdida salina y en una reducción en la eliminación de hidrogeniones a ese nivel. En cambio, se constató una mayor expresión del intercambiador Cl−/HCO3− (AE1) que es funcional en las células α-intercaladas del túbulo conector y del ducto colector cortical12. Por tanto, el déficit de hormona tiroidea se asocia con un defecto en el manejo renal del sodio y del equilibrio ácido-base que está localizado principalmente en el túbulo proximal y que intenta compensar la nefrona distal. En consecuencia, en fisiología, la hormona tiroidea modula la respuesta renal a una sobrecarga ácida y altera la expresión de varios transportadores que son claves en el mantenimiento del equilibrio ácido-base.

Podríamos preguntarnos por qué razón no existe pérdida salina en los casos de hipotiroidismo si existe una importante pérdida salina proximal. La causa ha sido estudiada en ratones transgénicos deficientes en el intercambiador Na+/H+(NHE3)13 y en adultos con mutaciones en el gen que lo codifica14. En estos casos, se ha comprobado un mecanismo compensador ante la pérdida de NHE3 que consiste en una reducción del FGR originado por vasoconstricción de la arteriola aferente vía adenosina. Esta es una de las razones por las que existe reducción del FGR en los pacientes hipotiroideos15,16.

En los años 70, se describió, en 5 adultos afectos de hipotiroidismo primario sin acidosis metabólica y sin evidencia clínica de padecer una enfermedad sistémica autoinmune, una incapacidad de descender adecuadamente el pH urinario tras una sobrecarga ácida17; este hecho es propio de una ATR distal incompleta. Posteriormente, se han descrito sendos casos de ATR tipo 1 en adultos con hipotiroidismo no inmune18,19. En uno de los pacientes existía hiperpotasemia (ATR tipo 4) compatible con un incremento de la concentración de Na+ en la luz tubular del ducto colector e imposibilidad secundaria para la secreción distal por defecto de gradiente de H+ y K+18.

No obstante, en la mayoría de los pacientes en quienes se incluían ambas condiciones clínicas, el hipotiroidismo fue de causa autoinmune. Esta circunstancia dual se ha descrito tanto en adultos20-22 como en niños23,24; en uno de estos casos de ATR, los niveles séricos de T3, T4 y TSH fueron normales22, lo que apoya el concepto de que los anticuerpos antitiroideos per se pueden tener un efecto negativo en la capacidad de acidificación renal, tal y como está descrito en otras enfermedades autoinmunes6,7. Existen varios casos en la literatura en los que se ha descrito la triple asociación de ATR, hipotiroidismo y otra enfermedad autoinmune como diabetes mellitus25 o síndrome de Sjögren26,27. El hecho de que a nuestra paciente del caso 2 se le diagnosticara ATR 2 años después de iniciarse el tratamiento con hormona tiroidea, constituye un argumento a favor del efecto deletéreo directo de los anticuerpos antitiroideos sobre la capacidad de acidificación renal, aunque no es descartable tampoco un posible defecto en el cumplimiento del tratamiento sustitutivo. El mecanismo fisiopatológico de la ATR distal en relación con la autoinmunidad no es bien conocido. En casos de síndrome de Sjögren se ha demostrado, en estudios inmunohistoquímicos, la ausencia de la H+-ATPasa vacuolar de las células del ducto colector obtenidas a partir de biopsias renales28. Más recientemente, en la misma enfermedad, se han descrito autoanticuerpos contra la enzima anhidrasa carbónicaII (fig. 2)29.

La prueba en la que se determinó la pCO2 urinaria máxima en nuestros 2 pacientes es una variante de la misma descrita por nuestro Grupo en la que se administran simultáneamente acetazolamida y bicarbonato sódico a unas dosis inferiores de las habituales, con lo que se consiguen pruebas válidas (HCO3− urinario >80mEq/l) sin efectos secundarios reseñables4,30,31.

La pérdida proximal de bicarbonato relatada en el caso 2 debe estar en relación con una reducción en la actividad tanto del intercambiador Na+/H+ (NHE3) como del cotransportador Na+/HCO3− (NBCe1), tal y como se ha descrito más arriba (fig. 2)12, aunque al tratarse de una ATR tipo 3 (proximal y distal) cabe la posibilidad teórica de que la paciente fuera portadora de autoanticuerpos contra la anhidrasa carbónicaII que es funcional en ambas porciones proximales y distales de la nefrona.