Efectos renales adversos de los antiinflamatorios no esteroides

 Autor/a: Dres. Gambaro G, Perazella MA. J Intern Med. 2003 Jun;253(6):643-52

Desarollo

La nefrotoxicidad de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (COX), es bien conocida. Los efectos renales adversos ocurren por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG) derivadas de la COX, las cuales actúan modulando los procesos patológicos que llevan al deterioro de las funciones renales. El advenimiento de los inhibidores de la COX-2 despertó expectativas por la posibilidad de que este tipo de fármacos disminuyera las lesiones, tanto en el tracto gastrointestinal como en los riñones. Sin embargo, dicen los autores de esta revisión, los resultados de los estudios en los animales y los seres humanos indican que las prostaglandians sintetizadas por la COX-2 son importantes para la modulación de la fisiología renal durante condiciones adversas. Por lo tanto, estos fármacos producen una nefrotoxicidad similar a la de los inhibidores de la COX-1.

Basados en los datos que sostienen que la COX-2 no se expresa en forma constante sino que puede hacerlo inducida rápidamente en respuesta a un estímulo inflamatorio, se creyó que las funciones de las isoformas de la COX se excluían mutuamente. Se tomó como ejemplo que la COX-1 mantiene las funciones fisiológicas normales del riñón y que la COX.-2 interviene principalmente en los procesos inflamatorios. Sin embargo, se ha llegado a comprobar que la actividad biológica de ambas COX hace que dicho ejemplo sea una simplificación exagerada.

Aunque sea cierto que la COX-2 esté inducida en los sitios de inflamación y juegue un papel importante en la producción de PG E2 y otros metabolitos del ácido araquidónico producidos en los sitios de inflamación, la COX-1 tambien puede intervenir en la respuesta inflamatoria. Se destaca un papel importante de la COX.-2 en los procesos fisiológicos y, específicamente, menos en el mantenimiento de la función renal. Esto puede demostrarse por la expresión constitucional y la regulación hacia arriba de esta isoforma en el riñón. De este modo, la COX-2 puede representar un papel importante en la síntesis de los prostanoides esenciales para la regulación de la perfusión renal, el balance hidrosalino y la liberación de renina. Los estudios sobre la localización de la COX-2 en los riñones realizados en animales y los seres humanos han demostrado estos conceptos, existiendo abundante bibliografía al respecto.

Los resultados obtenidos en diversos trabajos permiten afirmar que la localización de la COX-2 en el riñón y su expresión aumentada en condiciones que se acompañan de un aumento de la PG renal demuestran que su papel en la producción de PG es necesario para mantener la hemodinamia renal (flujo sanguíneo renal y flujo glomerular), la secreción de renina y la función tubular (homeostasis del sodio, el agua y el potasio). De este modo, los conceptos iniciales quedan cuestionados. De hecho, los resultados obtenidos hace poco en los estudios con celecoxib y rofecoxib demuestran que estos fármacos interfieren con la síntesis de prostanoides y los procesos fundamentales del riñón, lo que justifica que los eventos renales adversos de este tipo de fármacos sean similares a los producidos por los inhibidores no selectivos de la COX.

Efectos nefrotóxicos de los inhibidores no selectivos de la COX

Los efectos colaterales renales, los cuales son dosis dependiente, han sido demostrados en una fracción pequeña pero constante de pacientes tratados con AINE. La mayoría tiene edemas periféricos, elevación de la presión arterial y atenuación de los efectos de los diuréticos y algunos agentes hipotensores, en particular los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia (IECA) y los bloqueantes adrenérgicos ß. Con estos inhibidores también se ha constatado el desarrollo de insuficiencia renal aguda, hiperkalemia, nefritis intersticial y necrosis papilar. 

En cuanto a los efectos adversos hidroelectrolíticos, en la actualidad se considera que los inhibidores selectivos de la COX tienen un perfil de riesgo similar a los AINE convencionales. Esto se observa sobre todo en los pacientes que presentan riesgo de efectos renales adversos relacionados con el uso de inhibidores no selectivos de la COX, incluyendo los pacientes con hipertensión, cirrosis, nefrosis e insuficiencia rneal.

El efecto renal más común derivado de los AINE es la retención de líquido, como sucede en cerca del 5% de los pacientes tratados. En las personas normales, con consumo normal o restringido de sodio, tanto el rofecoxib como el celecoxib han demostrado, en estudios separados, que reducen la excreción de sodio urinario en forma transitoria, comparados con los AINE.

En general, los estudios clínicos con Coxibs informan sobre la aparición de edema en las extremidades inferiores, como sucede con los AINE. La formación de edema con los inhibidores selectivos de la COX depende de la dosis y, al igual que con los inhibidores no selectivos de la COX, se asocia con un aumento de peso clínicamente significativo en el 30-50% de los casos. Los autores destacan que, a pesar de que el edema fue una causa rara de detención del estudio en los trabajos clínicos grandes como VIGOR y CLASS, una encuesta poscomercialización comprobó que el inhibidor de la COX-2 había sido suspendido en el 59%-82% de los pacientes por la aparición de edema. Esto también fue comprobado en el estudio SUCCESS VI.

También se comprobó que, después del desarrollo de edema se producía la desestabilización del control de la hipertensión arterial. Este estudio contrasta con los trabajos que demostraron una tasa de formación deedema idéntica entre los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX, haciendo dudar de la confiabilidad de la evaluación que se hizo del edema en diversos estudios.

La vida media más larga de estos fármacos también hace que la retención sódica supere períodos de 24 horas. Ambos fármacos tienen efectos sobre el edema similares a los de los AINE: Un Coxib selectivo más moderno, como el etoricoxib, no parece diferir de los dos anteriores en cuanto al edema de las extremidades inferiores. El riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, agregan los autores, considerada la complicación más grave de la retención líquida, no ha sido de aparición frecuente en los trabajos clínicos importantes que utilizaron inhibidores selectivos de la COX, y no fue significativamente diferente con respecto a los AINE convencionales con los que se compararon.

Según pudieron comprobar los autores, luego de su revisión, el efecto de los Coxibs sobre otros aspectos del metabolismo electrolítico no ha sido investigado en forma específica en trabajos clínicos grandes, antes de ser introducidos en el mercado. Sin embargo, los inhibidores de la COX-2 disminuyen la excreción urinaria de potasio en sujetos sanos y en pacientes con factores de riesgo de hiperkalemia. Solo se han publicados pocos casos de hiperkalemia grave y acidosis tubular renal de tipo 4. Pero, los pacientes habían recibido en forma concomitante otros medicamentos como IECA, bloqueantes de los receptores de antiogensina, espironolactona y suplementos potásicos, como también padecían enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus con hipoaldosteronismo hiporreninémico e insuficiencia renal. Los autores destacan que estos efectos hiperkalémicos no pueden distinguirse de los producidos por los inhibidores no selectivos de la COX. También pueden inducir hiponatremia por retención acuosa.

Con los inhibidores no selectivos de la COX es común observar la reducción del filtrado glomerular (FG), aunque es raro que con los AINE convencionales se produzca una insuficiencia renal aguda grave. En general, ésta se desarrolla solamente en los pacientes susceptibles, como los que sufren depleción de volumen, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, nefrosis, cirrosis y edad avanzada.

Existen evidencias de que los inhibidores selectivos de la COX tienen la misma posibilidad que los AINE de reducir el FG en los pacientes susceptibles. En estudios diferentes se comprobó que en los individuos sanos, con un equilibrio sódico normal, tanto el rofecoxib como el celecoxib no interfieren de manera importante con el FG, mientras que los inhibidores no selectivos de la COX lo reducen un poco. Además, acotan, el trabajo CLASS comprobó que la incidencia del aumento de la creatininemia se mantuvo dentro de los mismos valores que con los inhibidores no selectivos de la COX (1%), aunque con valores menores estadísticamente significativos con el uso del celecoxib.

Los autores también comprobaron que los pacientes con factores de riesgo de eventos renales adversos no son incluidos en los trabajos de investigación, y en los estudios en los que se incluyeron pacientes que dependían del FG para preservar la función renal (restricción sódica, insuficiencia renal crónica) los resultados fueron diferentes (estos estudios figuran en las Referencias).

Se han publicado varios casos de insuficiencia renal aguda asociada con inhibidores selectivos de la COX, la cual ocurrió en pacientes con factores de riesgo de efectos adversos renales por AINE convencionales. Además, hubo casos de nefritis intersticial asociados con ambos Coxibs. En la actualidad, dicen, la experiencia clínica es insuficiente o no hay datos a largo plazo para evaluar la frecuencia de cuadros renales como el sindrome nefrótico, la necrosis papilar o la nefropatía por analgésicos.

Por otra parte, los autores consideran que hacen falta más trabajos para dilucidar si hay diferencias entre sí con el rofecoxib y el celecoxib. Hasta saberlo, ellos consideran razonable pensar que los inhibidores selectivos de la COX pueden causar insuficiencia renal, igual que los inhibidores no selectivos de la COX.

Como mencionaron antes, se sabe que los inhibidores no selectivos de la COX elevan la presión arterial y exacerban la hipertensión en los pacientes tratados con hipotensores, como fue demostrado en dos meta-análisis con AINE convencionales, en particular en pacientes con hipertensión previa. Los mecanismos propuestos para ello son varios:

a) la inhibición de la síntesis de PG en el riñón causa la retención de sodio y agua, con la expansión secundaria del volumen plasmático,
b) la inhibición de la síntesis de prostaciclina por los AINE puede aumentar la resistencia periférica por disminución del efecto vasodilatador potente de la prostaciclina y,
c) la pérdida de la acción inhibidora de la PG sobre la síntesis renal de endotelina-1 puede causar retención hidrosalina como así aumentar la resistencia periférica.

Sin embargo, aclaran los autores, todavía se desconoce cómo contribuyen las isoformas COX-1 y COX-2 con la producción de prostaciclina y PG vasodilatadora, y posiblemente de la endotelina-1. Por lo tanto, dicen, las diferencias potenciales entre los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX en su capacidad para inducir la hipertensión no puede predecirse si no se hacen comparaciones directas. Los datos actuales, prosiguen, indican que los Coxibs elevan la presión en forma similar a la de los inhibidores no selectivos de la COX. Algunos investigadores sostienen que la isoforma COX-2 puede estar implicada en esos mecanismos hipertensivos. Esto ha sido comprobado en ratas y puede prevenirse con la deprivación de sal, lo cual, a su criterio, confirma que en las ratas con hipertensión dependiente del sodio la hipertensión es exacerbada por los Coxibs. Esto también ha sido comprobado en seres humanos como así la reducción de la formación de prostaciclina, el aumento de peso y de la presión arterial, tanto en los normotensos como en los hipertensos. La aparición de edema durante el tratamiento con Coxibs justifica la administración de diuréticos para reducir la retención sódica y restablecer el control de la hipertensión.

Aun con dosis terapéuticas se ha comprobado que el rofecoxib produce hipertensión dosis dependiente, como sucede con los inhibidores no selectivos de la COX y los AINE convencionales. Pero los trabajos que compararon COX y AINE no han usado dosis equivalentes, los IECA no estuvieron balanceados en ambos grupos y los datos de la hipertensión se basaron en el informe de los investigadores y no en mediciones objetivas. Además, no se tuvieron en cuenta la diferencias farmacocinéticas entre los Coxibs y los AINE convencionales. Tampoco se hicieron comparaciones dierectas entre los Coxibs existentes.

Para solucionar estos problemas se han hecho cuatro estudios. El estudio SUCCESS VI halló mayor incidencia de hipertensión sistólica con el rofecoxib que con el celecoxib. Sin embargo, los autores hallaron algunos puntos discutibles en esos estudios (analizados con detalle en el original). También analizaron los estudios que incorporaron pacientes ancianos y con artrosis e hipertensión, no habiéndose encontrado diferencias en ambos grupos. Asimismo, se analizaron los trabajos que incluían pacientes tratados con Coxibs y IECA.

La conclusión de los autores luego de la revisión de estos trabajos fue que la hipertensión parece ser un efecto de clase propdio de los Coxibs, dosis dependiente, similar al producido por los inhibidores no selectivos de la COX. La mayoría de los datos no arroja diferencias entre los diferentes inhibidores selectivos de la COX en relación con los efectos hipertensivos. Sin embargo, dicen, la vida media más larga del rofecoxib podría aumentar la presión arterial durante más de 24 horas. Como consecuencia, el beneficio potencial del celecoxib tendría que ser evaluado en trabajos clínicos prospectivos rigurosamente diseñados. Por lo tanto, finalizan, los hipertensos tratados con inhibidores selectivos de la COX como así con los inhibidores no selectivos de la COX deben ser cuidadosemente monitoreados en la fase inicial del tratamiento hipotensor. Si la hipertensión empeora, es necesario modificar la dosis de los hipotensores.

Los leucotrienos (LT) pueden representar un papel en la nefrotoxicidad relacionada con los AINE y los Coxibs, como sucede con el asma por intolerancia a la aspirina. Su participación en los efectos adversos renales asociados con los inhibidores de la COX no se conoce bien. Habría un equilibrio entre la COX y los metabolitos de la 5 lipooxigenasa en la generación de la inflamación. Muchos mediadores químicos intervienen en la activación y la coordinación de diversos aspectos de los procesos inflamatorios. Las especies diferentes de derivados de los prostanoides hacen de pivote e interrelacionan los roles en la inflamación. Por lo tanto, concluyen, estas moléculas participan en una red funcional única. En los modelos inflamatorios, solo la administración conjunta de agentes inhibidores de la LOX y la COX son capaces de reducir la inflamación. Por desgracia, se lamentan, los inhibidores de la COX pueden inducir un desequilibrio entre los metabolitos de la COX y la LOX, lo que puede derivar en un trastorno renal.

La "hipótesis de shunt ", por la cual el ácido araquidónico pasa de la vía COX a la vía LOX (durante la inhibición de la COX), explicaría este mecanismo. Se ha postulado que este mecanismo contribuiría con el sindrome nefrótico que acompaña a la nefritis intersticial. Además, es posible que la insuficiencia renal aguda y la hipertensión por AINE dependan de ese shunt.

También se cree que la hipertensión inducida por los inhibidores de la COX resulta de la inhibición de la síntesis de PG. Un shunt de araquidonato a la vía LOX luego de la inhibición de la COX por los AINE provoca una síntesis excesiva de peptidoleucotrienos vasoconstrictores extrarrenales y una reducción de la PG vasodilatadora.

Estos vasoconstrictores alcanzan la circulación general y el riñón y pueden causar vasoconstricción arterial e hipertensión, y una vasoconstricción preglomerular preferencial derivada del descenso marcado del flujo sanguíneo renal y glomerular y de la FG. La existencia de receptores de LT en el riñón y las arteriolas sistémicas evidencian la participación de los LT en la reactividad vascular.

Los autores invocan un segundo mecanismo que puede producir el desequilibrio entre los metabolitos de la COX y la LOX. Los AINE que inhiben las enzimas de la COX y las enzimas específicas que inactivan los leucotrienos inclinan el balance a favor de la producción de sustancias vasoconstrictoras. Este efecto ha sido demostrado con el diclofenac, un inhibidor no selectivo de la COX, y con la indometacina, como así con los inhibidores selectivos de la COX-2, como el ácido niflúmico.

Otras estrategias antiinflamatorias farmacológicas

La complejidad del papel fisiológico fundamental del conjunto de prostanoides en el riñón hace muy difícil interferir en las diferentes vías enzimáticas manteniendo al mismo tiempo la seguridad farmacológica. En la actualidad, se afirma que los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX tienen un riesgo significativo, aunque bajo, de inducir efectos adversos renales, como insuficiencia renal aguda y desequilibrio electrolítico. Es de destacar que la hipertensión y el edema tienen un impacto clínico importante sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares. Como resultado, se ha recurrido a otras estrategias o las mismas están siendo investigadas, con el fin de interferir en forma segura con los prostanoides proinflamatorios evitando al mismo tiempo los efectos nefrotóxicos.

Recientemente, se ha propuesto el uso de donantes de óxido nítrico (ON) combinados con AINE para reducir los efectos renales adversos. El ON contrarresta el efecto vasoconstrictor del tromboxano y compensa la reducción de la síntesis de prostaciclina inducida por los AINE, preservando el flujo sanguíneo renal y el FG. Además, el B-NOD, un donante de ON, ha demostrado que previene la depleción renal de prostaciclina durante la administracióni de inhibidores selectivos y no selectivos de la COX.

Otra estrategia considerada interesante por los autores para reducir el riesgo renal derivado de los fármacos antiinflamatorios es la inhibición simultánea de la COX y la 5-LOX. La inhibición equilibrada de ambas puede reducir al mismo tiempo los vasodilatadores y los vasoconstrictores renales, con un efecto negativo menor sobre los riñones. Varios agentes de diferente índole, con acción inhibidora balanceada sobre la LOX y la COX, han sido sintetizados y están en diversas fases del desarrollo preclínico o clínico. Los estudios en animales son bastante optimistas. Por ejemplo, un fármaco de las características mencionadas es la licofelona, la cual tiene efectos antiinflamatorio, analgésico, antipirético, antiasmático y antiagregante plaquetario, como se ha comprobado en varios modelos animales y en trabajos clínicos correspondientes a la fase III. Tiene buena tolerancia gastrointestinal y seguridad hepática. Pero, hay pocas publicaciones sobre sus efectos sobre el riñón.

Conclusiones

Basados en los datos presentados en esta revisión, los autores afirman que los nefrólogos deben tener en cuenta la toxicidad de los inhibidores selectivos de la COX, la cual sería equivalente a la de los inhibidores no selectivos de la COX. Por lo tanto, dicen, los pacientes con alto resgo de eventos renales adversos, como los tratados con diuréticos, IECA o bloqueantes de los receptores de angiotensia 1, los pacientes con depleción de volumen, los ancianos y, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, lupus o insuficiencia hepática o renal, deben ser tratados cautelosamente con Coxibs.

Además, prosiguen, si son tratados con estos fármacos, hay que controlar bien la aparición de edema, hipertensión, hiperkalemia e insuficiencia renal. Por último, finalizan, como los inhibidores no selectivos de la COX tienen mejor tolerancia gastrointestinal, la prescripción prolongada es de más fácil cumplimiento por parte de los pacientes, con lo cual aumenta el riesgo de toxicidad renal. Como los efectos hipertensivos y renales de los inhibidores no selectivos de la COX son dosis dependiente, los pacientes deben ser alertados acerca del estricto cumplimiento del régimen prescrito.

Glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada con vasculitis por ANCA

 

Med. interna Méx. vol.34 no.4 Ciudad de México jul./ago. 2018

ANTECEDENTES

El glomérulo renal, estructura altamente vascularizada, se ve afectado por vasculitis de pequeño vaso asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), descrita por su relativa escasez de depósitos inmunes como pauciinmune. Estas vasculitis se clasifican según del consenso internacional de Chapel-Hill en poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis, granulomatosis eosinofílica y la llamada vasculitis limitada a riñón.¹

Los dos principales autoanticuerpos implicados en la patogénesis de la glomerulonefritis paucinmune son los dirigidos a antígenos citoplasmáticos de neutrófilos y monocitos: proteinasa-3 (PR3) y mieloperoxidasa, descritos por su participación como citoplasmático, C-ANCA, y perninucleares, P-ANCA.

La vasculitis asociada con ANCA genera afección multisistémica y en un gran porcentaje de los pacientes lesión renal grave de rápida evolución, proteinuria y hematuria glomerular, síndrome nefrológico llamado glomerulonefritis rápidamente progresiva. La biopsia renal es el patrón de referencia diagnóstico, además de proporcionar valor pronóstico. Desde el punto de vista anatomopatológico la glomerulonefritis rápidamente progresiva puede dividirse en pauciinmune, antimembrana basal glomerular (GBM GN) y mediada por inmunocomplejos. El tratamiento en general es con inmunosupresor y terapia renal de soporte desde medidas conservadoras hasta tratamiento de sustitución renal. Se comunica un caso de glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada con ANCA por confirmación anatomopatológica.²

CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 70 años de edad. Antecedentes de importancia: nefrectomía derecha (1972) secundaria a quiste renal simple (reporte histopatológico benigno), arritmia no especificada (2014) en tratamiento con propafenona y rivaroxaban e hiperplasia prostática benigna (2014), por lo que le realizaron resección transuretral de próstata, sin tratamiento. Inició su padecimiento hacía dos meses con odinofagia, rinorrea hialina, congestión nasal y cefalea frontal; se estableció el diagnóstico de rinosinusitis. Se agregó edema bilateral de ambos miembros inferiores. Se reportó hiperazoemia con criterios de diálisis. Recibió 11 sesiones de hemodiálisis, sin abordaje alguno. Acudió a valoración hospitalaria. Se hicieron estudios de laboratorio generales en los que se observó elevación de azoados (Cr 3.76, BUN 38), examen general de orina con proteinuria, albuminuria, leucocituria y hematuria, con radio albúmina/creatinina 1653 mg/g. Se inició abordaje de glomerunefritis de origen a determinar; se realizaron estudios complementarios en los que destacó complemento C3 normal, con C4 bajo ANAs positivo, anticuerpos mieloperoxidasa positivos, ante la sospecha de vasculitis sistémica asociada con ANCA se realizó biopsia renal, con resultado de glomerulonefritis pauciinmune, con lo que se estableció el diagnóstico de vasculitis asociada con ANCA. Se inició tratamiento con metilprednisolona durante tres días (1 g intravenoso) y rituximab. Los Cuadros 1 y2 muestran los estudios de laboratorio completos.

Cuadro 1 Resultados de las pruebas de laboratorio 

HB	9.7 g/dL
ALB	2.7 g/dL
Cr	3.76 mg/dL
BUN	38 mg/dL
PCR	179.2
ANAs	1: 80
C4	15.5 mg/dL
C3	92 mg/dL
MPO	239.8 AI
PR3	(-)

Cuadro 2 Resultados del examen general de orina 

Apariencia	Turbia
Cilindros	(-)
Hemoglobina	1+
Leucocitos	835 Xc
Eritrocitos	77 Xc
Proteinuria	201 mg/dL
Creatinuria	44.4 mg/dL
Albuminuria	73.4 mg
Radio alb/Cr	1,653 mg
Radio prot/Cr	4.5 g

En la recolección de orina de 24 horas se observó proteinuria en rango subnefrótico: proteínas totales orina de 24 horas: 1611 mg/24 horas, electroforesis de proteína de 24 horas, en el que no se observaron picos monoclonales, con resultado de proteínas totales de: 1469 mg/24 horas, albúmina: 51.5%, alfa 1: 7.8%, alfa 2: 10.9%, beta: 16.3%, gamma: 13.5%.

El paciente alcanzó cifra máxima de creatinina de 6.18 mg/dL y durante el segundo día de administración de esteroide intravenoso la cifra de creatinina alcanzó valores de 3.1 mg/dL, sin más requerimientos dialíticos.

DISCUSIÓN

Epidemiología

Las vasculitis asociadas con ANCA afectan a cualquier edad, sobre todo en la edad adulta y ambos sexos de manera similar. La más frecuente en nuestro país es la poliangeítis microscópica con incidencia anual de 8 casos por millón de habitantes, seguida de la granulomatosis con poliangeítis con 3 casos por millón de habitantes y el síndrome de Churg-Strauss con 1.3 casos por millón.³

La incidencia es mayor en el sexo masculino con incidencia anual global de 10-20 millones con pico entre 65 y 74 años de edad en todo el mundo. La prevalencia es de alrededor de 32 casos por millón solamente en Estados Unidos en comparación con Europa donde la prevalencia corresponde a 65 casos por millón. La incidencia es mayor en caucásicos que en los afroamericanos con riesgo dos veces mayor de vasculitis asociada con ANCA en los pacientes con ascendencia europea.⁴

El 80% de los casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva de tipo pauciinmune se relaciona con granulomatosis con poliangeítis ANCA-positivo, 90% se relacionan con poliangeítis microscópica ANCA-positiva y sólo 50% se relacionan con granulomatosis eosinofílica.^5,6

Fisiopatogenia

La glomerulonefritis rápidamente progresiva es un síndrome caracterizado por pérdida rápida de la función renal, en semanas o meses, incluye eritrocituria dismórfica y proteinuria glomerular, síndrome catalogado como síndrome nefrítico. Se asocia con existencia de semillas en 50% o más de los glomérulos, de manera que el término glomerulonefritis rápidamente progresiva es equivalente al término glomerulonefritis semilunar. Investigaciones recientes identificaron otros anticuerpos asociados con la glomerulonefritis rápidamente progresiva, por lo que se entiende como un espectro complejo de la enfermedad, con considerable sobrelapamiento en términos de genotipo clínico y desenlaces de la enfermedad. Además, muchos factores genéticos y ambientales se han implicado recientemente en la patogénesis de esta enfermedad.

Esta enfermedad es mediada por mecanismos inmunológicos, a pesar de la escasez de depósitos inmunes, con múltiples modelos animales de enfermedad renal asociada con ANCA, entre los que destacan el de Xiao y su grupo, en el que se inyectaron esplenocitos de un ratón inmunizado contra mieloperoxidasa (MPO) a ratones depletados de células B y T y a ratones tipo salvaje, resultando en la aparición de glomerulonefritis pauciinmune necrotizante semilunar y capilaritis pulmonar hemorrágica. En términos histopatológicos es idéntico al genotipo de la vasculitis humana asociada con MPO-ANCA.⁷ Los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra proteínas específicas en el citoplasma de los neutrófilos y monocitos, la mieloperoxidasa (MPO) o la proteinasa 3 (PR3) son los principales antígenos en pacientes con vasculitis y glomerulonefritis. Después de la unión con los antígenos el resultado es la activación de los neutrófilos y monocitos; una vez que la célula ha sido expuesta a dosis bajas de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1 e interleucina 18, que resulta en la expresión de superficie de PR3 y mieloperoxidasa, permitiendo la interacción con ANCA. La activación del neutrófilo está mediada por la unión de los receptores Fcg y Fab 2.^8,9 La activación de los neutrófilos mediada por ANCA resulta en la producción de especies reactivas de oxígeno y en la liberación de enzimas líticas como la elastasa, que son nocivas para las células endoteliales,^10-12 así como en la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos, compuestas de fibras de cromatina y autoantígenos, incluyendo mieloperoxidasa y PR3, que pueden dañar las células endoteliales y el glomérulo, activar el complemento y contribuir con la propagación de la respuesta inmunitaria por ANCA.^13,14 El daño asociado con PR3-ANCA se vincula con inflamación granulomatosa, mayor daño extrarrenal y mayor tasa de recaída, mientras que el daño asociado con MPO-ANCA es más frecuentemente limitado al riñón, con peor pronóstico renal. Se ha observado también la relación con factores ambientales en la patogénesis de la glomerulonefritis rápidamente progresiva, donde los factores microbianos juegan un papel importante en el inicio de la respuesta autoinmunitaria, por el mimetismo con antígenos del hospedero, lo que se ha observado, por ejemplo, en portadores crónicos de Staphylococcus aureus y en bacterias gramnegativas en el contexto de urosepsis.^13,14

Hay asociación con algunos HLA; HLA-DP1 y granulomatosis con poliangeítis, HLA-DQ y poliangeítis microscópica y HLA-DRB4 y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

Además de la producción de autoanticuerpos, las células B tienen la capacidad de presentar antígenos a las células T y pueden modular la respuesta de las células T en las vasculitis de pequeño vaso; se ha demostrado que hay reducción en el número de Bregs en la vasculitis asociada con ANCA.¹⁵

Cuadro clínico

En el curso clínico de esta enfermedad destacan dos fases importantes de acuerdo con el periodo de manifestación:

Fase temprana (pre-vasculitis): se caracteriza por síntomas de atopia, dermatitis en los primeros años del curso de la enfermedad, posteriormente alrededor de la edad de 30-35 años se puede agregar asma y rinitis alérgica de difícil control, el rasgo más característico de esta etapa es la infiltración eosinofílica en los tejidos.

Fase intermedia o fase vasculítica: se caracteriza por daño a pequeñas arterias, vénulas y capilares, además de granulomas vasculares y extravasculares, las manifestaciones clínicas de esta fase son inespecíficas; sin embargo, se encuentran en 78-90% de los pacientes (fiebre, pérdida de peso, astenia y adinamia). El resto de las manifestaciones clínicas dependen de la extensión y sitios de lesión vascular y extravascular, es decir, el órgano afectado.¹⁶

Pulmonar: entre 50 y 90% de los pacientes tienen manifestaciones pulmonares caracterizadas por asma de difícil control; en 50-60% de los pacientes hay infiltrados eosinofilicos en el pulmón y en reportes de casos incluso 8% de los pacientes tuvieron tromboembolismo pulmonar.¹⁷

Cardiovasculares: puede haber pericarditis en alrededor de 25 a 36% de los pacientes. Sin embargo, hasta en 67% de los pacientes pueden encontrarse cambios en el electrocardiograma (onda T), así como miocarditis o insuficiencia cardiaca en 32 a 50%.¹⁸

Neurológicas: la manifestación más frecuente que se reporta en 75% de los pacientes es la neuropatía periférica (mononeuritis múltiple) que puede llegar a ser incapacitante.

Renal: el espectro clínico de la enfermedad se resume en la aparición de glomerulonefritis rápidamente progresiva, que se caracteriza por disminución de la tasa de filtración glomerular de, incluso, 50% en un periodo de semanas hasta tres meses, además de hematuria microscópica o macroscópica y proteinuria en rango no nefrótico. Alrededor de 60% de los pacientes necesitan terapia de sustitución renal al momento del diagnóstico.¹⁹

Abordaje diagnóstico

Debido a que es una enfermedad multisistémica, la vasculitis en un órgano específico debe ser la sospecha clínica pivote en un paciente con lesión renal grave (por ejemplo, púrpura como afección cutánea o mononeuritis múltiple como afección al sistema nervioso central). El daño renal es de las manifestaciones de más trascendencia en cuanto a la evolución y pronóstico, en poliangeítis microscópica se manifiesta en 90%, 80% en granulomatosis con poliangeítis y 45% en granulomatosis eosinofílica.²⁰ La afección pulmonar, además de en otros órganos y sistemas en específico, se muestra en el Cuadro 3.

Cuadro 3 Frecuencia de la afección al riñón y a otros órganos 

Órgano afectado	Poliangeítis microscópica (%)	Granulomatosis con poliangeítis (%)	Granulomatosis eosinofílica (%)
Pulmón	50	90	70
Sistema gastrointestinal	50	50	50
Piel	Variable	Variable	Variable
Sistema nervioso central	30	50	70
Vías respiratorias altas	35	90	50

El paciente suele padecer síntomas constitutivos, como malestar general, artralgias o fatiga, la lesión renal aguda puede ser poco específica, aunque puede estar presente como volúmenes urinarios disminuidos, sobrecarga hídrica o alteraciones sutiles en la orina, orina espumosa, hematuria. En cuanto a la evaluación de la lesión renal, la proteinuria mayor de 1 g/día, hematuria glomerular (eritrocitos dismórficos o cilindros eritrocitarios)²¹ y FE NA < 1% sin existencia evidente de depleción de volumen pueden orientar el diagnóstico a una causa glomerular. El siguiente paso, una vez establecida la presencia o sospecha de vasculitis y lesión renal aguda, será la medición de ANCAs séricos, realizada a través de inmunofluorescencia indirecta o ELISA. Los títulos de c-ANCA más comúnmente se relacionan con granulomatosis con poliangeítis (75%) y en menor proporción con granulomatosis eosinofílica (5%), mientras que los títulos de p-ANCA se asocian más con vasculitis limitada al riñón (70%) y menos con granulomatosis con poliangeítis (20%). Reconocer la ausencia de éstos incluso en 10-20% de los pacientes es importante para no desviar el diagnóstico y la existencia de ambos, aunque es sumamente rara, suele aparecer en caso de infección o vasculitis asociada con fármacos. Hace poco se vinculó la aparición de anticuerpos asociados con lisosoma de proteína transmembrana 2 (LAMP-2) en glomerulonefritis asociada con ANCA como tercer anticuerpo relacionado con la patogénesis de esta enfermedad.

Otro dato importante a considerar es la manifestación del síndrome nefrítico; en esta enfermedad renal es rápidamente progresivo. La evaluación del complemento juega también un papel importante en el abordaje diagnóstico, generalmente éste está bajo en glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos.² Una vez realizada la biopsia, deberá realizarse la interpretación con un nefropatólogo experimentado porque, además del diagnóstico definitivo, aportará información acerca del pronóstico. Las características generales son necrosis capilar, proliferación extracapilar, infiltrados periglomerulares e intersticiales, arteritis necrotizante y la mencionada ausencia o escasez de inmunocomplejos. Se han descrito cuatro variedades anatomopatológicas asociadas de glomerulonefritis por ANCA: focal, crescéntica, mixta y esclerótica.²²

Tratamiento

El tratamiento de la vasculitis asociada con ANCA puede dividirse en tres fases: inmunosupresión, mantenimiento y recaída.³

El tratamiento de la granulomatosis con poliangeítis y la poliangeítis microscópica debe prescribirse en función de la extensión y gravedad de la enfermedad. Existen cinco categorías definidas por el Grupo de Estudio Europeo de Vasculitis (EUVAS): 1. Enfermedad localizada. 2. Enfermedad sistémica temprana (excepto renal). 3. Enfermedad generalizada (amenaza orgánica) Cr. < 5.7 mg/dL. 4. Enfermedad con afectación renal grave (creatinina > 5.7 mg/dL). 5. Enfermedad resistente.

Las categorías 3 y 4 relacionadas con daño renal y, por ende, con glomerulonefritis asociadas con ANCA se tratan de manera distinta. En la categoría 3 (enfermedad generalizada) se prefiere la prednisona a dosis de 1 mg/kg/día junto con ciclofosfamida en pulsos endovenosos (15 mg/kg) cada dos y tres semanas y posteriormente mensuales hasta conseguir la remisión (mínimo de seis pulsos), continuar con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día durante cuatro semanas y disminuir progresivamente. En la categoría 4 (afectación renal grave) se incluyen bolos de metilprednisolona en pulsos de 1 g diario (250 mg/6 h) durante tres días y continuar con la dosis habitual de prednisona de 1 mg/kg/día, ciclofosfamida en pulsos endovenosos igual que en la categoría 3 y recambios plasmáticos (mínimo siete recambios plasmáticos) además de la administración de inmunoglobulinas endovenosas a dosis de 200 mg/kg, cada dos recambios plasmáticos. En caso de deterioro renal progresivo, a pesar del tratamiento sistémico administrado, se procederá a iniciar sesiones de hemodiálisis.

Las asociaciones EULAR-EDTA formularon nuevas recomendaciones para el tratamiento de las vasculitis asociadas con ANCA en 2016, algunas en relación con daño renal, entre las que destacan:

1. Para la inducción de la remisión de vasculitis asociada con ANCA (AVV) de nueva aparición que ponga en peligro órganos vitales o amenace la vida se recomienda el tratamiento con la combinación de glucocorticoides y ciclofosfamida o rituximab.²³

2. Para la inducción de la remisión de vasculitis asociada con ANCA que no amenace la vida o la función de los órganos vitales se recomienda el tratamiento con la combinación de glucocorticoides y metotrexato o micofenolato de mofetilo.²³

3. El intercambio de plasma debe considerarse en los pacientes con vasculitis asociada con ANCA y concentración de creatinina sérica ≥ 500 mmol/L (5.7 mg/dL), debido a glomerulonefritis rápidamente progresiva en el contexto de una enfermedad nueva o recidivante.²³

Figura 1 Descripción microscópica: túbulos con edema del epitelio, cilindros hialinos y hemáticos, atrofia y fibrosis intersticial. 

El recambio plasmático puede ser benéfico en tres condiciones:³1) hemorragia pulmonar, 2)insuficiencia renal dependiente de diálisis; 3)enfermedad anticuerpos antiglomérulo de membrana basal concurrente.

Figura 2 Descripción microscópica: proliferación extracapilar con formación de medias lunas fibrocelulares, infiltrado linfoplasmocitario, neutróficos y eosinófilos. 

Con estas nuevas recomendaciones se destaca la administración de rituximab como tratamiento innovador y en algunos lugares como de primera elección debido a sus excelentes resultados en comparación con los tratamientos pasados.

Pronóstico

La vasculitis asociada con ANCA se relaciona con mortalidad y morbilidad altas. La enfermedad renal en etapa terminal se manifiesta a cinco años incluso en 20% de los pacientes con vasculitis asociada con ANCA. Estudios prospectivos han demostrado que con las nuevas terapias farmacológicas la remisión de la enfermedad es alcanzable, incluso, en casi 90% de los pacientes por seis meses y la tasa de supervivencia es de alrededor de 75%. En la actualidad la tasa de recaída continúa siendo alta, hasta de 50% en cinco años a pesar del tratamiento; el mismo tratamiento confiere en la mayoría de los pacientes alto riesgo de complicaciones infecciosas.²

Asimismo, Lionaki y colaboradores demostraron que a pesar de los tratamientos existentes contra la vasculitis asociada con ANCA, una cuarta parte de los pacientes padecerán enfermedad renal terminal.⁶

Un estudio retrospectivo publicado en 2013 analizó los factores de pronóstico en 273 pacientes consecutivos que fueron diagnosticados con vasculitis asociada con ANCA. En los pacientes con lesión renal grave la necesidad de reemplazo renal se relaciona con peor pronóstico. El análisis multivariado reveló que los principales determinantes de la supervivencia a largo plazo fueron la función renal a seis meses y recaídas renales.³

CONCLUSIONES

El reconocimiento del daño renal de las vasculitis asociadas con ANCA cobra importancia particular debido a su rápida progresión y valor pronóstico. El abordaje de este tipo de enfermedades conlleva al clínico a considerar causas múltiples de deterioro renal; sin embargo, el interrogatorio y la exploración física detallados y las pruebas de funcionamiento renal deben ser los pilares en cuanto el reconocimiento y el rápido tratamiento en estos pacientes con el fin de preservar la función renal y la calidad de vida.

Glomerulopatía membranosa secundaria a infección por Citomegalovirus. Reporte de un caso.

Rev Med Hered v.23 n.4 Lima oct./dic. 2012

INTRODUCCIÓN

El síndrome nefrótico clásico en niños, es una entidad nosológica que se presenta entre los 2 y 6 años de edad. Las formas de síndrome nefrótico de aparición precoz son calificadas como congénitas cuando se inician en los tres primeros meses de vida e infantiles, si lo hacen antes del año. Estas formas constituyen grupos heterogéneos de distinta etiología, patrones histológicos, evolución y pronóstico (1).

El síndrome nefrótico en los niños es primario o idiopático (SNI) en el 90% de los casos y secundario a infecciones o asociados a síndromes malformativos en el 10% restante. Los tipos histológicos más frecuentes en el SNI en este grupo son: cambios mínimos en 75%, Glomeruloesclerosis Focal y segmentaria (GEFS) 15%, Glomerulonefritis membranosa (GMN) 5%, y Glomerulonefritis proliferativa mesangial (GMP) en el 5% (2).

La glomerulopatia membranosa es muy rara en la infancia, con una incidencia de 2 por 100,000 por año.

El estudio internacional de la enfermedad renal en niños (ISKDC) reportó glomerulopatia membranosa en el 1,5% de los casos (3).

La glomerulopatia membranosa puede ser idiopática o secundaria, las formas secundarias pueden ser más frecuentes en niños que en adultos y las principales causas están relacionadas a infecciones como hepatitis B, malaria, sífi lis, lepra, quiste hidatidico y enfermedades autoinmunes.

Reportamos un niño con síndrome nefrótico por glomerulopatia membranosa asociada a infección por citomegalovirus (CMV), que sería el primer caso descrito en el Perú.

 

Caso clínico

Niño de 5 años y 7 meses, natural de Cuzco y procedente de Madre de Dios, sin antecedentes de importancia, quien presentó edema generalizado y disminución del fl ujo urinario, asociado a una infección respiratoria alta, motivo por el cual acudió a un hospital de su localidad donde le encontraron proteinuria masiva en 161mg/m2/h (>40 mg/m2/h),

urea 144 mg/dl e hipoalbuminemia 1,69 g/dl, haciéndose el diagnóstico de síndrome nefrótico. Le iniciaron tratamiento con prednisona 25 mg/diario, enalapril 5 mg/día, albumina humana intravenosa y furosemida postinfusión de albúmina; luego de 38 días de tratamiento, al no observar respuesta fue derivado a nuestro hospital.

El examen al ingreso mostró presión arterial 110/70 mm Hg, niño despierto, piel pálida, edema generalizado, abdomen distendido, signo de oleada(+), y edema marcado de bolsas escrotales. Los exámenes de laboratorio mostraron: creatinina 0,3 mg/dl, albúmina 1,4 g/dl, proteinuria 619 mg/m2/h, colesterol 578 mg/dl, hematocrito 44%, hemoglobina 14,6 gr/dl, TGO 21 U/L, TGP 12 U/L, y el examen de orina, proteínas +, glucosa (-), hematíes 50 por campo, leucocitos más de 100 por campo.

Se inició tratamiento con prednisona 60 mg/m2/día durante 3 semanas, sin respuesta, por lo que se decidió realizar la biopsia renal.

La biopsia mostró cambios citopáticos, glomérulos aumentados de volumen, membranas rígidas, engrosamiento focal de las membranas, algunas con desdoblamiento con vacuolas intra-membranosas y otras vacuolas ubicadas a nivel sub-epitelial. A nivel de los túbulos se observó leve descamación celular, algunos histiocitos espumosos y cambios citopáticos focales; el intersticio no presentaba alteraciones significativas ( Figura 1). En la inmunofl uorescencia se encontró depósitos granulares de IgM en segmentos del mesangio en 4/6 glomérulos, depósitos granulares de C3 (1+) en segmentos del mesangio ; y no se encontraron depósitos de IgG e IgA.

 

Estos hallazgos fueron interpretados compatibles con una glomerulonefritis proliferativa extracelular con cambios citopáticos secundarios a infección viral o intoxicación por metales pesados. La serología para virus fue positiva para CMV (IgG e IgM); la carga viral (PCR) de CMV en suero fue 2,250 copias/ml, y la serología para Herpes, Epstein Barr y Varicela-Zoster, y Toxoplasma, fueron negativos. El dosaje de C3 fue 66,7 mg/dl (VN: 90-180 mg/dl), anticuerpos antinucleares negativos; HBsAg, anticuerpos anti-VHC y VIH fueron negativos.

Se realizó terapia de pulso con metilprednisolona 30 mg/kg IV, en tres sesiones y se inició ganciclovir IV 10 mg/kg/día durante 5 semanas y luego valganciclovir 15 mg/kg/d VO por 22 semanas.

Concomitantemente, se inició ciclofosfamida 50 mg/diario VO, losartán 25 mg/día, ácido acetilsalicilico 125 mg/día, atorvastatina 10mg/día.

La respuesta clínica fue progresiva, disminuyendo la proteinuria (< 40 mg/m²/h) (Gráfico 1) y normalización de los niveles de albúmina sérica a las once semanas de tratamiento; no hubo efectos secundarios de la medicación. La carga viral por PCR fue no detectable a las 19 semanas de terapia antiviral.

 

El complemento C3 se normalizó (92 mg/dl), así como los niveles de urea y creatinina sérica (Gráfico 2).

Luego de 27 semanas de concluido el tratamiento antivíral el paciente se encuentra asintomático, sin recidiva de su enfermedad.

 

DISCUSIÓN

El síndrome nefrótico por CMV es infrecuente y se diferencia claramente del síndrome nefrótico clásico (1). Con excepción de los pacientes receptores de trasplante renal, la infección por CMV se asocia raramente con afección renal. Dentro del síndrome nefrótico congénito o infantil, la infección por CMV constituye un grupo etiológico defi nido y aunque los casos descritos son escasos (3,4,5,6,7), su importancia radica en la posibilidad de un tratamiento etiológico curativo.

La biopsia renal usualmente se realiza cuando hay resistencia a esteroides, como lo describe M. Goodem en su estudio (8).

Los hallazgos histopatológicos en el síndrome nefrótico asociado a infección por CMV muestran incremento de la matriz mensangial con hipercelularidad y sin afectación de membrana basal (3); en nuestro paciente, hubo compromiso focal de la membrana con engrosamiento y presencia de vacuolas y depósitos en mesangio de IgM y C3, lo que hizo sospechar que no se trataba de una nefropatía membranosa primaria, confi rmándose el diagnóstico por el incremento de los niveles séricos de IgM para CMV y carga viral por PCR (9).

El tratamiento con ganciclovir constituye la terapia específi ca de elección (10), a pesar que se describen algunos casos con resultados dispares y efectos secundarios importantes (5). En nuestro caso, indujo la resolución permanente del cuadro sin presentarse efectos secundarios durante su administración. El uso de valganciclovir esta descrito como profi laxis y para tratamiento de CMV en niños pos trasplantados (11,12). Por todo lo comentado, y lo infrecuente de esta etiología sería necesario tenerla en cuenta en los pacientes con síndrome nefrótico corticoresistente.