Síndrome Nefrotico

 

Rev. Act. Clin. Med v.11  La Paz set. 2011

Resumen

El síndrome nefrótico es una enfermedad que se caracteriza por múltiples factores etiológicos , algunos de causa desconocida que afectan al glomérulo renal, que pueden ser desencadenantes de diferentes problemas renales posteriores.

El síndrome nefrótico se acompaña de varios signos y síntomas propios de la enfermedad que permiten un diagnostico clínico certero, es así que la presencia de edema y proteinuria mayor a 3,5 g/día, establecen criterios importantes en su búsqueda.

La importancia del diagnóstico de esta enfermedad en odontología radica en el empleo de maniobras quirúrgicas y dentales sin riesgos y la prescripción adecuada de medicamentos que en algún momento puedan comprometer la funcionalidad renal.

Palabras clave

Albuminuria, Síndrome nefrótico, edema

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CONCEPTO

El síndrome nefrótico es un conjunto de síntomas y signos secundarios a un diverso grupo de enfermedades que provocan aumento de la permeabilidad capilar glomerular y consiguiente aumento de la eliminación de proteínas urinarias.

 

ETIOLOGÍA

No existe una etiología específica para la presencia de síndrome nefrótico, su aparición se atribuye a múltiples causas entre las cuales se nombran las siguientes:

1.- Enfermedades glomerulares: Como ser:

1.1).-Glomerulopatía membranosa (GNM).-Es una enfermedad primaria o idiopática frecuente en los adultos y rara en los niños, caracterizada por el engrosamiento de la membrana basal de la pared capilar glomerular secundaria al depósito de inmunocomplejos, con la proteína vinculada al receptor megalina como el supuesto antígeno en el espacio subepitelial.

1.2).-Glomeruloesclerosis focal y segmentaría.-. La característica de ésta enfermedad es la esclerosis que se presenta en algunos glomérulos, razón por la que recibe el nombre de "focal" y si afecta el penacho capilar se denomina "segmentaria". Este cuadro además de presentar esclerosis puede asociarse a lesiones como hipercelularidad endocapilar, glomerulopatia con colapso segmentario o focal y alteración en la función renal llamada "lesión de punta glomerular". Puede presentar además de todo lo mencionado, cicatrización glomerular por la presencia de enfermedades glomerulares primarias como la nefropatía por inmunoglobulina A y de manera secundaria puede presentarse tras el abuso de analgésicos, heroína e infección por VIH.

1.3).-Nefrosis lipoidea.- Esta enfermedad es la principal causa del síndrome nefrótico y se presenta solo en niños, se caracteriza por una filtración selectiva de proteínas de gran tamaño como la albúmina plasmática, provocando la eliminación masiva de ésta por la orina. La pérdida de ésta proteína del plasma disminuye la presión oncótica permitiendo que el agua infiltre a los tejidos intersticiales produciendo edema.

2.- Enfermedades sistémicas: Entre las que se pueden mencionar:

2.1).-Lupus eritematoso sistémico (LES) : Es una enfermedad autoinmune que puede llegar a afectar al glomérulo renal por la presencia de depósito de inmunocomplejos, con la consecuente eliminación de proteínas por la orina.

2.2).-Diabetes mellitus: En un diabético el exceso de glucosa en la sangre en lugar de metabolizarse provoca toxicidad que lesiona la nefrona, alterando la membrana basal glomerular, de ésta manera se ocasionan cambios iónicos a nivel de la membrana , produciendo un aumento de volumen, y alteración en la función depuradora de la sangre, deteriorándose el riñon de forma progresiva produciendo un aumento constante de las cifras de urea en sangre y facilitando la pérdida masiva de proteínas a través de la orina.

3.- Fármacos: Como ser:

3.1).-Antiinflamatoríos no esteroideos (AINES) .- Estos medicamentos pueden llegar a inhibir a las prostaglandinas que son la encargadas de mantener el flujo plasmático intrarrenal, por lo tanto la disminución de éstas afectará la filtración glomerular y el transporte tubular, llegando de éste modo a producir una disminución de la filtración glomerular, lo cual desencadena una insuficiencia renal, nefritis intersticial con síndrome nefrótico y la consiguiente proteinuria, hematuria, retención de sodio e hiponatremia.

4.- Infecciones.-

4.1) VIH.- Se asocia al síndrome nefrótico por la presencia de enfermedades oportunistas, como también por la presencia directa del virus, ocasionando un cambio a nivel de la membrana basal glomerular, pudiendo originar una hiperpermeabilidad de proteínas plasmáticas.

5.- Genético.-

5.1)  Síndrome nefrótico congénito: Patología presente en el primer año de vida del individuo pudiendo estar ocasionada por una reducción de los sitios con carga negativa, presentes en la membrana basal glomerular, que evitan el paso de proteínas plasmáticas hacia la sangre.

5.2)  Síndrome nefrótico Finlandés: Causado por una alteración en el gen de la nefrina con la presencia de dilatación microcítica de los túbulos acompañada de complicaciones infecciosas y nutricionales poniendo en riesgo la vida del individuo.

 

FISIOPATOLOGÍA

El síndrome nefrótico se inicia con una alteración desconocida en la membrana filtrante glomerular, que puede llevar a una hiperpermeabilidad de la membrana a las proteínas plasmáticas como ser la albúmina, la cual es el elemento principal para mantener el líquido dentro del vaso sanguíneo.

La filtración constante de la membrana promueve a una pérdida masiva de la albúmina a través de la orina originando una hipoalbuminemia en el organismo, alterando así la hemodinamia de los vasos, de ese modo disminuye la presión oncótica intravascular, permitiendo la salida de líquidos al espacio intersticial provocando edema.

La perdida de albúmina estimula al sistema neurohormonal renina-angotensina produciendo retención renal de sodio y agua. A medida que progresa la enfermedad existe una filtración de proteínas de mayor peso molecular las cuales son eliminadas de manera constante por la orina y mayor edema resultante de la retención hídrica renal.

De este modo la pérdida de proteínas estimula al hígado a desencadenar el aumento de síntesis de lipoproteínas y/o una disminución del factor clarificador plasmático que se encarga de la degradación de lipoproteínas, ambos factores conducirán a la acumulación de lípidos en el plasma cuyo incremento dependerá de la persistencia y el aumento de la hipoproteinemia.

La acumulación de lípidos en el plasma promueve también al hígado a la síntesis de fibrinógeno, predisponiendo a la formación de trombos especialmente a nivel de la vena renal pudiendo desencadenar una insuficiencia renal aguda de carácter obstructivo.

 

CUADRO CLÍNICO

El principal motivo de consulta en el síndrome nefrótico, es la aparición de edema de localización variable que se puede iniciar con edema bipalpebral el cual tiende a progresar hasta edema facial, pretibial, maleolar, peritoneal, edema escrotal y anasarca. Sin embargo existen otros motivos por los cuales el paciente acude a consulta, como la presencia de orina espumosa, característico de ser encontrado en niños, la cual se debe a la presencia masiva de proteínas en la orina.

Puede existir del mismo modo, retención de líquido en tercer espacio como sucede en la ascitis, derrame pleural e hidrotórax. En el examen físico se puede encontrar Godet positivo y aumento de peso por retención htdrica, con las alteraciones hemodinámicas resultantes de la disminución de líquido intravascular, manifestadas por hipotensión arterial y taquicardia.

La presencia de coagulopatta y la hipertensión arterial son indicadores de que el síndrome nefrótico se ha convertido en una insuficiencia renal.

El síndrome nefrótico en niños puede llegar a producir un retraso en la erupción dental o un tipo de erupción con el esmalte alterado el cual se tornará oscuro. Además es frecuente que estos pacientes tengan halitosis, hongos y aftas en la cavidad oral debido a la inmunosupresión y a la disminución de la saliva.

 

TRATAMIENTO.-

El tratamiento del síndrome nefrótico consiste principalmente en aliviar los síntomas, prevenir las complicaciones y frenar el daño que se produce a nivel renal.

Para lograr éxito en el tratamiento se necesita:

1.   Control de la presión arterial.
2.   Corticoesteroides
3.   Una dieta baja en sal e ingestión controlada de líquidos
4.   Diuréticos de asa
5.   Reposo relativo eliminando el ejercicio físico excesivo e intenso.
6.   Anticoagulantes en caso necesario.

En la consulta odontológica se debe realizar una historia clínica detallada y completa, para la toma de decisiones en el momento de prescribir medicamentos. Si el síndrome nefrótico evoluciona a insuficiencia renal el manejo debe ser multidisciplinario. De igual forma si el síndrome nefrótico es causado por patologías como LES, diabetes mellitus, etc., el manejo debe integrar el tratamiento de la enfermedad de base.

Proteinuria,fisiología y fisiopatología aplicada

Acta méd. costarric vol.49 n.2 San José Apr. 2007

 Históricamente, la proteinuria se ha utilizado como un marcador de lesión renal, constituyéndose en uno de los datos más importantes para el nefrólogo. Sin embargo, con los avances en los campos de la fisiología, la fisiopatología y la medicina interna, el estudio y manejo de algunas proteinurias ha pasado de las manos de los especialistas hacia las de los médicos de atención primaria. Patologías tan comunes como la hipertensión arterial y Diabetes Mellitus frecuentemente manifiestan sus afecciones renales con la presencia de proteinuria, convirtiéndose ahora en un marcador de enfermedades sistémicas y no solo renales.

No todas las proteinurias son iguales. Existen proteinurias "aisladas", las cuales no se asocian con disfunción renal patológica, como lo es la proteinuria ortostática, que solo requieren más que un seguimiento periódico. Pero también existen proteinurias "asociadas", producto de alguna disfunción renal o sistémica, como lo es un síndrome nefrótico, que requieren la participación activa del médico para evitar el progreso a una falla renal severa. Es únicamente con el conocimiento del funcionamiento renal normal y la manera como las enfermedades pueden alterar este equilibro, que se logra entender los mecanismos por los cuales se produce la proteinuria. En esta revisión se abarca la definición, fisiología, fisiopatología, métodos de diagnóstico y algunas generalidades del tratamiento de las proteinurias, con el propósito de que el médico tenga un concepto integral de lo que significa la presencia de proteínas en la orina.

Definición

La proteinuria es la presencia de proteínas en la orina. Clínicamente, en adultos, una excreción urinaria de proteínas superior a 150 mg en 24 horas, define la proteinuria.¹ En niños este criterio varía según la edad y el peso. En neonatos (<30 días) es de 145 mg/m²/24 hrs, en lactantes (1 año), 110 mg/m²/24 hrs y en niños (2 a 10 años), 85 mg/m²/24hrs.^2,3

Proteínas plasmáticas – albúmina

Frente a las 3000-5000 proteínas intracelulares estudiadas, solo se han descrito algunos cientos de proteínas plasmáticas. Con excepción de las hormonas peptídicas y de las inmunoglobulinas, las proteínas circulantes son de síntesis preferentemente hepática,⁴ algunas de ellas son los factores de coagulación, los factores del sistema de complemento, las lipoproteínas y las proteínas reactivas de fase aguda. La concentración normal de las proteínas en suero es de 6.6 a 8.7 g/dl.^4,5

La principal proteína plasmática es la albúmina, la cual tiene una concentración de 4.0 g/dL en suero (representa cerca del el 50-60% de las proteínas plasmáticas). Tiene un peso de 66kD, está compuesta por 585 AA y es de forma elíptica. Se producen de 9 a 12g c/d y es muy soluble. Es predominantemente extravascular, con un total de 160g en el intersticio y 140g en el volumen circulatorio. Alrededor del 5% se filtra por los capilares cada hora, y se recicla cada 18 horas, por medio del sistema linfático. La albúmina aporta el 70% de la presión oncótica intravascular.⁵ Dentro de las funciones más importantes de la albúmina están: ser una molécula de transporte (carga negativa débil), comportarse como una molécula antioxidante (grupo tiol), modular la filtración capilar (presión oncótica), modular la coagulación como antitrombótico (prolonga la vida media del óxido nítrico) y como búffer.^6,7

Manejo renal de proteínas

En cuanto al manejo renal de las proteínas, se observará que cada parte del riñón desempeña un papel determinante (Figura 1).

En un individuo adulto, la masa filtrada diariamente, es decir, el producto de la tasa de filtración glomerular por la concentración de proteínas en el filtrado,es 5 g/d.⁵ La filtración proteica está determinada por las diferentes capas de la membrana filtrante glomerular. La primera capa, el endotelio vascular, que presenta fenestraciones de hasta 70 nm, limita el paso de los componentes celulares del plasma y, generalmente, no tiene un papel limitante respecto al agua y a los solutos pequeños.^5,8 Luego la membrana basal glomerular, que tiene un grosor de aproximadamente 300- 350 nm, está compuesta por tres capas:la lámina rara interna, la lámina densa y la lámina rara externa. Los componentes principales de esta capa son el colágeno tipo IV, la laminina, el nidógeno y los proteoglicanos (perlecan y agrina),⁹ de manera que constituyen un filtro físico para moléculas con un peso molecular superior a 1 kDa, y además tiene carga negativa, que complementa su función de filtración.^5,10 A pesar de que antes se consideraba esta segunda capa como la principal determinante de la filtración glomerular, se ha visto que es la tercera capa la que define las características del ultrafiltrado. La tercera capa está compuesta por elementos celulares llamados pedículos, los cuales están unidos entre ellos por "slit diaphragms", que son los principales limitantes de la filtración, contienen poros de 4 a 14nm y presentan glicoproteínas con cargas negativas. Ante el microscopío electrónico da la apariencia de una matriz molecular compleja. La nefrina es el principal componente proteico determinante de la filtración a este nivel, pero además hay otras proteínas que participan, como la podocina, la CD2AP, y la neph-l.^10,11 Aunque ha habido grandes avances en estos estudios, todavía observa la filtración de algunas sustancias, como la albúmina, que en teoría, no deberían filtrarse. Basándose en esto, se han desarrollado varias teorías de modelos matemáticos que explicarían la filtración de tales sustancias. La más aceptada es la que propone la existencia de un isoporo (4-5 nm) que limita la filtración "normal", pero además refiere la existencia de "shunts" no selectivos (14nm), los cuales permitirían el paso de algunas sustancias grandes o muy negativas.¹²

La reabsorción tubular renal desempeña un papel muy importante para evitar la depleción proteica corporal. Diariamente, la masa reabsorbida (masa filtrada –masa excretada) es cercana a 4950 mg/d. La reabsorción proteica ocurre principalmente en el túbulo proximal, en las porciones Sl y S2.^5,13 Es una reabsorción mediada por endocitosis, la cual se produce gracias a la participación de las proteínas megalina y cubilina, que actúan como receptores en el lumen tubular.^9,13 La megalina tiene un peso molecular de 600 kDa y pertenece a la familia de LDLR. En su estructura presenta 4 agrupamientos de cisteína, los cuales funcionan como puntos de unión para sus diferentes ligandos, principalmente para las proteínas y el calcio.¹⁴ La cubilina tiene un peso molecular de 460 kDa y también se conoce como el "receptor del factor intrínseco del intestino". Presenta 27 dominios CUB, los cuales participan en la unión de sustancias. De las dos proteínas, la megalina es la principal (más de 40 ligandos), mientras que la cubilina (aprox.15 ligandos) llega a complementar la función de la primera.^13,14

La secreción proteica tubular tiene lugar solo en la parte ascendente del asa de Henle.^5,8 La única proteína descrita hasta ahora,secretada hacia el lumen tubular, es la proteína de Tamm-Horsfall, también conocida como uromodulina. Se trata de una glicoproteína del tipo fostatidilinositol, de 95 kDa de peso molecular y consta de 616 AA; es formada exclusivamente en el riñón y es secretada en al asa ascendente de Henle. UMOD es el gene encargado de codificar la uromodulina y se encuentra en el cromosoma 16p.^15,16 Es la proteína urinaria más común en condiciones fisiológicas y se pueden secretar desde 50 hasta 200mg/d (masa secretada). Tiene 48 residuos de cisteína que le dan una conformación única y expone 8 sitios para glicosilación y enlace.¹⁶ También contiene un dominio que funciona como receptor para el calcio. Dentro de sus funciones se han descrito: 1-formar agregados linfocitarios e interferir con la función linfocitaria: puede modular la función de citokinas a nivel tubular; 2- competir con la uroplakina para la adhesión de fimbrias de Escherichia coli tipo 1, proveyendo protección contra las infecciones, lo que logra al unirse a la adhesina FimH; 3- inhibir la agregación de cristales de oxalato de calcio en el lumen tubular.^17-19

Métodos de laboratorio para determinar la proteinuria

Hay diferentes opciones para determinar o cuantificar la presencia de proteínas en la orina. El "dipstick" tiene la ventaja de ser un método rápido y barato, sin embargo, ofrece muchos falsos positivos. Se basa en un método colorimétrico y da los resultados en rangos: negativo (0-10 mg/dL), trazas (10-20 mg/dL), +(30 mg/dL), ++(100 mg/ dL), +++(300 mg/dL)y ++++(1000 mg/dL). Es bastante sensible para la albúmina, pero no detecta proteínas pequeñas como las macro y micro globulinas ni las proteínas Bence Jones.^3,20,21

Existe otro método, que cada vez se usa menos, y se basa en el ácido sulfosalicílico (SSA). Es una prueba cualitativa basada en la turbidez comparada, es más sensible para proteínas de bajo peso y logra detectar niveles desde 4 mg/dl.²¹

En los últimos 5 -7 años se ha comenzado a utilizar más la relación proteinuria /creatinuria, con el fin de cuantificar la cantidad de proteinuria en una muestra aislada. Se ha observado una buena correlación con la orina de 24 hrs. y es fácil de interpretar: por ej. una relación de 0.2 = 0.2 grs proteínas /24hrs; relación 3.5 =3.5 grs /24hrs. No se debe utilizar la primera muestra matutina para esta relación proteinuria/creatinuria, dado que los cambios en la tasa de filtración renal, por estar acostado mucho tiempo, podría dar un resultado mayor de lo real.^22-24

La orina de 24 hrs sigue siendo la prueba de oro para el estudio de la proteinuria. Se descarta la primera orina del día y se continúa la recolecta hasta la del día siguiente. La ventaja de la orina de 24 hrs no es solo la posibilidad de cuantificar la proteinuria total, sino que también permite identificar cuáles proteínas se están secretando para poder clasificar las proteinurias y orientarse en el posible mecanismo fisiopatológico.^25-27

Clasificación fisiopatológica

A lo largo de los años han surgido diversas clasificaciones de la proteinuria, sin embargo, algunas, más que simplificar el entendimiento de la patología, la han complicado. En la presente revisión se expondrá una clasificación que pretende simplificar el panorama. La proteinuria se puede dividir en dos grandes grupos (cuadro 1): la proteinuria aislada (no asociado a patología renal o sistémica) y la proteinuria asociada (evidencia de patología renal o sistémica).

Proteinuria aislada

Proteinuria funcional

Es una forma común de proteinuria que se presenta asociada a la fiebre,²⁸ el ejercicio excesivo,^29,30 la exposición al frío, el estrés emocional, las convulsiones e inclusive al embarazo normal.^31,32 A este tipo de proteinuria se le conoce como funcional porque no existen defectos renales intrínsicos estructurales ni funcionales. Es causada por cambios hemodinámicos que favorecen un aumento en la filtración glomerular de las proteínas plasmáticas. Se suele resolver espontáneamente unos días después de la noxa precipitante y no se asocia con patología renal progresiva. En el caso de la proteinuria postejercicio, se han identificado tantos aumentos en la permeabilidad glomerular como descensos en la reabsorción tubular.

Proteinuria transitoria idiopática

Este tipo de proteinuria es bastante frecuente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Representa la variedad más común de las proteinurias benignas.³³ Estos pacientes son asintomáticos y generalmente se descubre la proteinuria en algún examen de control o tamizaje. No existe sedimento urinario característico y suele resolverse espontáneamente, de manera que no aparece en otros controles.No se han documentado riesgos en el largo plazo asociados con este tipo de proteinuria, y probablemente se debe a cambios transitorios en el perfil hemodinámico renal.³⁴ El paciente no amerita biopsia renal y su control consiste en repetir las muestras dos o tres veces más, para determinar si en efecto la proteinuria es transitoria, intermitente o persistente; esto debe hacerse antes de abarcar estudios complementarios innecesarios.

Proteinuria intermitente diopática

Los pacientes con este tipo de proteinuria benigna presentan proteinuria independiente de la posición corporal en al menos un 50% de las muestras de orina recogidas al azar, pero no en todas.^35-37 La mayoría de los pacientes son jóvenes, menores de 30 años, presentan exámenes de función renal normal y mantienen presiones arteriales normales. En biopsias renales, se ha mostrado que hasta el 60% de los pacientes pueden presentan lesiones glomerulares leves que incluyen esclerosis e hipercelularidad. Sin embargo, estudios de seguimiento de hasta 40 años, han indicado que la evolución de estos pacientes, en ausencia de enfermedades sistémicas asociadas, es bastante buena y no difieren de la de la población general. En este grupo, la progresión a la insuficiencia renal es poco probable, de manera que se recomienda un seguimiento anual, pero generalmente no amerita manejo especializado.

Proteinuria ortostática (postural)

Es probablemente la variedad de proteinuria benigna mejor estudiada.^38-44 La excreción proteica es mayor, independiente de la condición, al estar de pie que al estar acostado.⁴¹ Sin embargo, las personas con proteinuria ortostática no presentan proteinuria cuando stán costadas; este punto es crítico en el diagnóstico, dado que los pacientes nefrópatas sí presentan proteinuria al estar en esa posición. La mayoría de las personas con proteinuria ortostática tienen excreciones diarias menores a 2 g /día; estos pacientes no pueden ser portadores de hipertensión arterial y deben tener pruebas de función renal normal. Afecta principalmente a los adolescentes y rara vez se diagnostica en pacientes mayores de 30 años.^38,39 Existen dos variedades 1-transitoria, la cual solo se evidencia en unas cuantas oportunidades, y probablemente corresponde a una proteinuria funcional; 2- persistente, la cual se presenta a lo largo de los años y generalmente mejora y desaparece con el crecimiento, durante la adolesencia. El mecanismo fisiopatológico aún no se ha determinado, sin embargo, se ha mostrado que debe existir algún factor renal predisponente asociado con alguna alteración hemodinámica renal.⁴³ Los estudios que han incluido biopsias renales han mostrado, en ocasiones, cambios renales mínimos similares a la hipercelularidad mesangial y expansión mesangial.⁴⁴ Recientemente se han mostrado depósitos mesangiales de complementos (C3 y C4) en casi todas las biopsias relacionadas con proteinuria ortostática.⁴⁵ Los cambios hemodinámicos asociados a este tipo de proteinuria corresponden a dos modelos: 1) los pacientes que presentan una hipersensibilidad hacia la vasoconstricción arteriolar mediada por la angiotensina II, y 2) una compresión física de alguna de las venas renales (principalmente la izquierda)⁴⁶, de manera que se pueda producir a una proteinuria por sobrecarga en un riñón ya predispuesto (depósitos de C3/C4).⁴³ En estudios en el largo plazo (20 años) se ha mostrado que el pronóstico es bastante bueno.³⁹ Solamente un 15% de los pacientes continuarán presentando proteinuria luego de los 30 años y rara vez alguno avanzará hacia la insuficiencia renal.

Proteinuria aislada persistente

Corresponde a un grupo de pacientes con proteinuria en todas o casi todas las muestras tomadas al azar, sin importar su posición (de pie /acostado), que no presentan patología asociada o alteraciones en las pruebas de función renal.^47,48 Se manifiesta en niños, adolescentes y adultos jóvenes, y existe una prevalencia masculina. Algunos estudios han mostrado que hasta un 60% tienen una alteración renal histológica de tipo mínimo, que algunos autores proponen como cambios iniciales de lesiones glomerulares.^49-51 Actualmente no existen estudios en el largo plazo que abarquen esta población. Al comprender un grupo muy heterogéneo que puede presentar grandes variaciones en la proteinuria y cambios histológicos, la gran mayoría de los expertos recomienda un seguimiento periódico.

Proteinuria asociada

Proteinuria no nefrótica

La proteinuria no nefrótica se refiere a las proteinuria en el rango de 150 a 3,500 mg/24hrs. Una proteinuria asociada con valores menores a 2 g/24hr no excluye patología glomerular, sin embargo, se deben considerar patologías tubulointersticiales y vasculares como la nefritis intersticial, la nefropatía por reflujo, el riñón poliquístico, la nefropatía medicamentosa (AINES/aminoglucósidos), exposición a metales pesados y las nefropatías asociadas a hipercalemia e hiperuriciemia. También debe recordarse que la necrosis tubular aguda puede llevar a proteinuria de hasta 2 gr/24hr. Algunas enfermedades sistémicas como por ejemplo, la hipertensión arterial, el lupus eritematoso sistémico y las discrasias sanguíneas,pueden producir estas proteinurias.^10,20,27

La microalbuminuria, una variedad de proteinuria glomerular, se define como la excreción de 30 a 300 mg de albúmina en 24 hrs. La microalbuminuria generalmente se detecta temprano en los pacientes diabéticos y se puede usar como un marcador pronóstico de la nefropatía diabética en pacientes insulina-dependientes.^21,52

La proteinuria tubular rara vez excede 2 gr/24hr. Es el resultado de una reabsorción inadecuada del filtrado proteico normal del glomérulo. Este tipo de proteinuria se caracteriza por presentar proteínas de baja masa molecular, principalmente las beta 2 -microglobulinas y otras como las lisozimas e insulina. Estas pequeñas proteínas se filtran normalmente por el glomérulo y son reabsorbidas y degradadas en el túbulo proximal; en presencia de lesión tubular estas proteínas serán excretadas en su forma original. En la fisiopatología de la proteinuria tubular la albúmina tiene un papel secundario.^20,21,27

La proteinuria por sobrecarga se presenta cuando hay un aumento importante en la concentración plasmática de proteínas, de manera que aumenta la filtración proteica en los glomérulos normales. Esta carga de proteínas, sobrepasa la capacidad tubular de reabsorción y, por ende, aumenta la excreción. El mieloma múltiple, al presentar una gran cantidad de cadenas livianas monoclonales, es una causa relativamente común de proteinuria por sobrecarga; otras incluyen: la hemoglobinuria por anemia hemolítica, la mioglobinuria en la rabdomiolisis severa y la lisosimuria en la leucemia mielomoncítica.⁵³

Proteinuria nefrótica

El síndrome nefrótico, como tal, incluye una tétrada diagnóstica: proteinuria mayor a 3.5grs/1.73m² /24hrs, hipoalbuminemia,edema e hiperlipidemia.^27,53 La gran pérdida urinaria de proteínas lleva a la hipoalbuminemia y esta a los edemas e hiperlipidemia, lo cual predispone al paciente a eventos tromboembólicos, disfunción renal tubular y mayor susceptibilidad a las infecciones. Prácticamente cualquier glomerulopatía podría conducir a un síndrome nefrótico, pero es muy importante determinar si esta proteinuria es aislada o se asocia con la presencia de sedimentos (celulares o cilíndricos). Si hay presencia de un sedimento urinario persistente se debería tener en cuenta una glomerulonefritis primaria o secundaria a enfermedades sistémicas tipo lupus, o vasculitis. Si un paciente presenta proteinuria en el rango nefrótico y no se asocia con sedimentos anormales, siempre se debe tener en cuenta la posibilidad de una nefropatía diabética.

El lupus eritematoso sistémico ocasionalmente se asocia con glomerulonefritis membranosa y proteinuria sin sedimento. Cuando se han descartado otras posibilidades de glomerluopatías secundarias, como por ejemplo amiloidosis, nefrotoxicidad e inclusive hipertensión, se debe pensar en enfermedad glomerular primaria. La glomerulonefritis membranosa, la glomerulosclerosis focal segmentarla y la nefrosis lipoidea (o de mínimos cambios) son las causas primarias más comunes. La nefropatía por IgA también puede presentarse con proteinuria nefrótica, aunque la hematuria es lo más llamativo en este síndrome.^20,21,27 El diagnóstico de este tipo de proteinuria casi siempre requerirá una biopsia renal.

Proteinuria como factor pronóstico

Mucho se ha hablado del pronóstico clínico de la proteinuria y, actualmente, se considera que es el factor aislado más importante para determinar el avance y progresión de la enfermedad renal. La proteinuria es un factor de riesgo que acelera la insuficiencia renal. En el trasplante renal la proteinuria se relaciona con una menor supervivencia del injerto y del paciente.⁵⁴ También se ha visto una correlación entre la tasa de proteinuria y la incidencia de muerte por factores cardiovasculares, de manera que una persona cardiópata con proteinuria tiene mayor riesgo de tener un síndrome coronario agudo, que una persona cardiópata sin proteinuria. En el INSIGHT (international nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment) se comparó el efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular del tratamiento con nifedipina de liberación sostenida, con el del tratamiento diurético en 6.321 pacientes hipertensos de 55 a 80 años de edad, con al menos un factor de riesgo añadido. La proteinuria, definida por una excreción urinaria 0,5 gramos en 24 horas, ocasionó un pronóstico especialmente desfavorable al duplicar la probabilidad de sufrir un evento (riesgo relativo 2,08; IC 95%1,42-3,06). El riesgo añadido por la presencia de proteinuria fue superior al causado por otros factores de riesgo clásicos, como el consumo de tabaco, la diabetes o la hipertrofia ventricular izquierda e, incluso, superior al de situaciones de alto riesgo establecidas por el antecedente de enfermedad coronaria o de enfermedad arterial periférica.^55,56 En el estudio LIFE (losartan intervention for endpoint reduction) se comparó la morbimortalidad cardiovascular y total en pacientes hipertensos de 67 años de edad media con hipertrofia ventricular izquierda electrocardiográfica, según recibieran tratamiento basado en losartán o atenolol.^57,58 En un análisis reciente del estudio se evaluó la relación entre la albuminuria, medida mediante el índice albúmina/creatinina, y el riesgo cardiovascular, y se observó un efecto deletéreo del nivel de excreción urinaria de albúmina desde los niveles más bajos, incluso en el rango de la normalidad.⁵⁹

En el estudio HOPE se determinó la excreción urinaria de albúmina mediante el índice albúmina/creatinina y se definió la microalbuminuria por un valor igual o superior a 2 mg/mmol. La prevalencia de microalbuminuria fue del 32,66% en los pacientes con diabetes y del 14,88% en los no diabéticos. La presencia de microalbuminuria ocasionó un riesgo aumentado de los eventos incluidos en la variable principal (muerte cardiovascular e infarto de miocardio o ictus no mortales), tanto en los diabéticos (riesgo relativo ajustado 1,97; IC del 95%1,68-2,31) como en los pacientes no diabéticos (riesgo relativo ajustado 1,61; IC del 95% 1,36-1,90). La microalbuminuria confirió un riesgo relativo ajustado de muerte por cualquier causa de 2,09 (IC 95% 1,84-2,38). También se describió un incremento progresivo del riesgo cardiovascular asociado a la microalbuminuria desde los niveles considerados normales, de tal forma que por cada aumento de 0,4 mg/mmol en el índice albúmina/ creatinina, se observó un aumento del 5,9% en la probabilidad de sufrir un evento cardiovascular principal. Los autores del estudio concluyeron que cualquier grado de aumento en la albuminuria es un factor de riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad vascular establecida o con diabetes y otros factores de riesgo.⁶⁰

Indistintintamente de la causa de la proteinuria, la esperanza de vida de una persona con proteinuria constante o progresiva es menor a la de la población general comparable.⁶¹

Tratamiento

Aún no existe un medicamento que actúe directamente sobre la proteinuria, pero el control de las patologías de fondo puede modificar el nivel de proteinuria.⁵³ Se recomienda una dieta con entre 40 y 60 g de proteínas al día. Para los edemas se sugiere la restricción sódica y el uso de diuréticos. Se debe valorar el empleo de estatinas para la dislipidemias.⁶² En pacientes con hipoalbuminemia importante es preciso considerar la profilaxis de anticoagulación: aspirina versus plavix. El buen manejo de la presión arterial es clave (PAS 110 -130 mmHg) y para ello se utilizan principalmente los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, y los beta-bloqueadores.^63,64 En patologías autoinmunes y, sobre todo, en el caso de las glomerluopatias, se han utilizado diferentes tratamientos imunosupresores con respuestas variables.

Hematuria microscópica: nuevas recomendaciones

Autor/a: Daniel Barocas, MD, MPH; Stephen Boorjian, MD; Ronald Alvarez, MD, MBA; Tracy M. Downs, MD; Cary Gross, MD, et al. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline

 Organización patrocinadora: Asociación Americana de Urología (AUA)

Resumen

> Antecedentes Una guía de 2012 de la AUA recomendó que todos los pacientes mayores de 35 años con hematuria microscópica se sometan a una urografía por tomografía computarizada (TC) más cistoscopia. Ahora, la AUA presenta un enfoque más matizado, basado tanto en nuevas pruebas como en el reconocimiento de que el enfoque anterior sometió a muchos pacientes de bajo riesgo a pruebas innecesarias.  > Puntos clave La hematuria microscópica todavía se define como ≥3 glóbulos rojos por campo de alta potencia (RBC / HPF) en el análisis de orina. Una tira reactiva de orina que es positiva para la sangre, sin ≥ 3 eritrocitos / HPF, no constituye hematuria microscópica.   Los pacientes con hematuria microscópica deben dividirse en categorías de riesgo bajo, intermedio y alto de malignidad genitourinaria, de acuerdo con varios factores de riesgo (por ejemplo, edad, sexo, antecedentes de tabaquismo, número de glóbulos rojos / HPF). Los autores especifican los riesgos de cáncer para cada una de sus categorías, pero se basan en estudios en los que los riesgos fueron <1%, ≈1% –2% y ≈10% para las tres categorías.   Para los pacientes de bajo riesgo, es aceptable repetir el análisis de orina a los 6 meses o continuar con la ecografía renal más la cistoscopia.   Para pacientes de riesgo intermedio, se recomienda la ecografía renal más la cistoscopia. Para pacientes de alto riesgo, se recomienda urografía por tomografía computarizada más cistoscopia; Para pacientes con contraindicaciones para la urografía por TC, se recomienda la urografía por resonancia magnética.   Los autores hacen una recomendación "condicional" para considerar repetir el análisis de orina al año después de una evaluación negativa. Para los pacientes con hematuria microscópica persistente en el seguimiento, la toma de decisiones compartida debe guiar si se debe repetir la imagen o la cistoscopia.   Los puntos clave enumerados anteriormente se aplican a pacientes con hematuria microscópica que no tienen causas obvias, como enfermedad glomerular, infección o sangrado ginecológico.  > Comentario Muchas de las recomendaciones anteriores se basan en evidencia de bajo nivel. Sin embargo, el alejamiento del enfoque anterior de "talla única" (con urografía por TC y cistoscopia para todos), y un énfasis en las preferencias del paciente cuando la incertidumbre clínica es considerable, son desarrollos apropiados.

 

Introducción

 > Prevalencia

La hematuria sigue siendo uno de los diagnósticos urológicos más comunes, y se estima que representa más del 20% de las evaluaciones urológicas. De hecho, los estudios de detección han observado un rango de prevalencia de microhematuria (MH) entre voluntarios sanos de 2.4% -31.1% dependiendo de la población específica evaluada. 

 > Etiologías

Las etiologías urológicas para la hematuria incluyen malignidad, infección, inflamación, enfermedad por cálculos, hiperplasia prostática benigna (HPB) y anomalías anatómicas congénitas o adquiridas.

La hematuria también puede confundirse con fuentes ginecológicas de sangrado, mioglobinuria o pigmentación de la orina por la ingestión de ciertos alimentos y medicamentos.

Al considerar el riesgo de malignidad en pacientes con hematuria, un estudio observacional prospectivo reciente de más de 3.500 pacientes remitidos para evaluación de hematuria observó una tasa de 10.0% de cáncer del tracto urinario: 13.2% para pacientes con hematuria macroscópica (GH) y 3.1% entre pacientes con MH.

De manera similar, los datos agregados de 17 estudios previos de detección de MH publicados entre 1980 y 2011 identificados en la Guía AUA 2012 informaron una tasa de malignidad del tracto urinario del 2.6% (rango 0% a 25.8%), la gran mayoría de los cuales eran cánceres de vejiga.

Once estudios más contemporáneos que reclutaron pacientes con HM en la base de evidencia actual que data de 2010 a 2019 informaron una tasa agregada de malignidad del tracto urinario del 1% (rango 0.3% a 6.25%), que varió según la presencia o ausencia de factores de riesgo de malignidad.

 > Evaluación diagnóstica de microhematuria

Si bien la mayoría de los expertos están de acuerdo en que los pacientes con GH deben ser evaluados con cistoscopia, imágenes del tracto superior y citología urinaria, existe una variabilidad significativa entre las pautas actuales y las declaraciones de consenso con respecto a la HM, particularmente la definición de HM, los criterios de evaluación, así como los componentes apropiados de la evaluación, incluida la modalidad de imagen óptima.

La Guía 2012 de la AUA recomendó la urografía por tomografía computarizada (TC) y la cistoscopia en todos los pacientes mayores de 35 años con HM, y se diseñaron en gran medida sin tener en cuenta el riesgo de malignidad de los pacientes. De hecho, el objetivo principal de la Guía 2012 fue minimizar la probabilidad de perder un diagnóstico de malignidad. Consistente con esta intención, un modelo de simulación teórica determinó que esta evaluación no detectaría la menor cantidad de cánceres en relación con otras pautas existentes.

Sin embargo, este enfoque conlleva un riesgo para el paciente (p. Ej., Molestias y riesgo de infección con cistoscopia, riesgo de reacciones de contraste, potencial de cánceres inducidos por radiación atribuidos a CT, detección de hallazgos falsos positivos que conducen a una investigación adicional) y un costo de atención médica incremental es aproximadamente el doble que el de las pautas de otras organizaciones. A la luz de la baja tasa general de cánceres detectados entre pacientes con HM, las implicaciones de los estudios de diagnóstico deben considerarse tanto a nivel del paciente como del sistema de salud.

Al mismo tiempo, las evaluaciones de patrones de práctica han demostrado inconsistencias significativas en la evaluación de pacientes que presentan hematuria. Por ejemplo, un estudio encontró que menos del 50% de los pacientes con hematuria diagnosticada en un entorno de atención primaria fueron remitidos posteriormente para evaluación urológica.

Además, en una serie de pacientes con hematuria que tenían factores de riesgo conocidos de cáncer de vejiga, solo el 23% recibió algún tipo de imagen y solo el 13% se sometió a una cistoscopia. La subutilización de la cistoscopia, y la tendencia a usar solo imágenes para la evaluación, es particularmente preocupante cuando se considera que la gran mayoría de los cánceres diagnosticados entre personas con hematuria son cánceres de vejiga, detectados de manera óptima con cistoscopía.

Las mujeres con hematuria han sido especialmente propensas a retrasos en la evaluación, a menudo debido a que los profesionales atribuyen la hematuria a una infección del tracto urinario (ITU) o una fuente ginecológica, lo que resulta en una evaluación inadecuada y un retraso en el diagnóstico del cáncer.

Del mismo modo, los estudios han encontrado que los pacientes afroamericanos son menos propensos que los homólogos caucásicos a someterse a cualquier aspecto de la evaluación de la hematuria, incluida la derivación urológica, la cistoscopia y las imágenes.

A su vez, a pesar de tener una menor incidencia de cáncer de vejiga que los hombres, las mujeres diagnosticadas con cáncer de vejiga tienen una supervivencia a 5 años menor que los hombres (73.3% versus 78.2%), lo que puede atribuirse en parte al retraso en el diagnóstico que conduce a una mayor etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico.

Del mismo modo, también se han observado diferencias raciales en la supervivencia a cinco años y el estadio en el momento del diagnóstico de cáncer urotelial, con evidencia que demuestra tasas más bajas de derivación a la urología y un menor uso de imágenes en mujeres y afroamericanos con hematuria en comparación con hombres y blancos, que puede explicar algo de esta variación en la carga de enfermedad en el momento del diagnóstico y en la supervivencia.

Se ha sugerido que los retrasos en el diagnóstico de cáncer de vejiga contribuyen a un riesgo 34% mayor de mortalidad específica por cáncer y un riesgo 15% mayor de mortalidad por todas las causas. 

Como tal, existe la necesidad de desarrollar y difundir recomendaciones claras de guía para la evaluación de la hematuria que limiten los riesgos y costos innecesarios asociados con la sobre evaluación de pacientes con bajo riesgo de malignidad, mientras que al mismo tiempo abordan los retrasos en el diagnóstico. de afecciones urológicas importantes causadas por una baja evaluación generalizada y variaciones en la atención.

Además, dado que decidir qué tan agresivamente perseguir una etiología para MH implica compensaciones a nivel individual (riesgo de malignidad versus daños de evaluación), es necesario que el médico y el paciente participen en la toma de decisiones compartidas, particularmente en situaciones donde la relación Los beneficios para los daños son inciertos, equivalentes o "sensibles a las preferencias" (p. ej., dependen del valor que un paciente individual pueda asignarles). 

Esta Guía AUA 2020 para MH se desarrolló con estos objetivos en mente. El objetivo es proporcionar un enfoque individualizado para la evaluación de la hematuria basado en el riesgo del paciente de albergar un cáncer del tracto urinario y acorde con los valores del paciente.

En el proceso, se reconoce que adaptar la intensidad de la evaluación al riesgo del paciente, en lugar de recomendar una evaluación intensiva para cada paciente independientemente de los daños y los costos, inevitablemente introducirá el potencial de algunos cánceres perdidos.

No obstante, el enfoque propuesto busca optimizar el equilibrio de detección y riesgo tanto a nivel del paciente como del sistema de salud. Además, el Panel tiene como objetivo presentar un conjunto de recomendaciones procesables que faciliten la estandarización a fin de minimizar las variaciones innecesarias y el riesgo de subvaloración y diagnóstico tardío de afecciones urológicas importantes.

Las recomendaciones en este documento, basadas en el análisis de la mejor evidencia disponible, representan un enfoque centrado en el paciente al maximizar las oportunidades para diagnosticar afecciones urológicas importantes de manera oportuna, al tiempo que evitan evaluaciones innecesarias en pacientes de bajo riesgo.

Recomendaciones

 > Diagnóstico y definición de microhematuria

1. Los médicos deben definir la microhematuria como ≥3 glóbulos rojos por campo de alta potencia en la evaluación microscópica de una sola muestra de orina recolectada adecuadamente. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

2. Los médicos no deben definir la microhematuria solo con pruebas positivas de tira reactiva. Una prueba de tira reactiva de orina positiva (trazas de sangre o más) debe provocar una evaluación microscópica formal de la orina. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

 > Evaluación inicial

3. En pacientes con microhematuria, los médicos deben realizar una historia y un examen físico para evaluar los factores de riesgo de malignidad genitourinaria, enfermedad renal médica, causas genitourinarias ginecológicas y no malignas de microhematuria. (Principio clínico).

4. Los médicos deben realizar la misma evaluación de pacientes con microhematuria que toman agentes antiplaquetarios o anticoagulantes (independientemente del tipo o nivel de terapia) que los pacientes que no reciben estos agentes. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

5. En pacientes con hallazgos sugestivos de una etiología ginecológica o urinaria no maligna, los médicos deben evaluar a los pacientes con técnicas de examen físico y pruebas apropiadas para identificar dicha etiología. (Principio clínico).

6. En pacientes diagnosticadas con fuentes genitourinarias ginecológicas o no malignas de microhematuria, los médicos deben repetir el análisis de orina después de la resolución de la causa genitourinaria ginecológica o no maligna. Si la microhematuria persiste o no se puede identificar la etiología, los médicos deben realizar una evaluación urológica basada en el riesgo. (Principio clínico).

7. En pacientes con hematuria atribuida a una infección del tracto urinario, los médicos deben obtener un análisis de orina con evaluación microscópica después del tratamiento para garantizar la resolución de la hematuria. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

8. Los médicos deben derivar a los pacientes con microhematuria para evaluación nefrológica si se sospecha enfermedad renal médica. Sin embargo, la evaluación urológica basada en el riesgo aún debe realizarse. (Principio clínico).

 > Estratificación del riesgo

9. Después de la evaluación inicial, los médicos deben clasificar a los pacientes que presentan microhematuria como de bajo, intermedio o alto riesgo de malignidad genitourinaria. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

 > Evaluación del tracto urinario

• Riesgo bajo

10. En pacientes de bajo riesgo con microhematuria, los médicos deben involucrar a los pacientes en la toma de decisiones compartidas para decidir entre repetir el análisis de orina dentro de los seis meses o continuar con la cistoscopia y la ecografía renal. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C).

• Inicialmente de bajo riesgo con hematuria en el análisis de orina repetido

11. Los pacientes de bajo riesgo que inicialmente eligieron no someterse a cistoscopia o imágenes del tracto superior y que tienen microhematuria en las pruebas de orina repetidas deben ser reclasificados como de riesgo intermedio o alto. En tales pacientes, los médicos deben realizar una cistoscopia y una imagen del tracto superior de acuerdo con las recomendaciones para estos estratos de riesgo (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

• Riesgo intermedio

12. Los médicos deben realizar una cistoscopia y una ecografía renal en pacientes con microhematuria clasificados como de riesgo intermedio de malignidad. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

• Alto riesgo

13. Los médicos deben realizar una cistoscopia y una imagen axial del tracto superior en pacientes con microhematuria clasificados como de alto riesgo de malignidad. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

 > Opciones para imágenes del tracto superior en pacientes de alto riesgo:

• Si no hay contraindicaciones para su uso, los médicos deben realizar una urografía de TC multifásica (que incluye imágenes del urotelio). (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C).
   
• Si hay contraindicaciones para la urografía de TC multifásica, los médicos pueden utilizar la urografía por RM. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C).
   
• Si hay contraindicaciones para la urografía de TC multifásica y la urografía de RM, los médicos pueden utilizar pielografía retrógrada junto con imágenes axiales sin contraste o ecografía renal. (Opinión experta).

14. Los médicos deben realizar una cistoscopía con luz blanca en pacientes sometidos a evaluación de la vejiga por microhematuria. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C).

15. En pacientes con microhematuria persistente o recurrente previamente evaluada con ultrasonido renal, los médicos pueden realizar imágenes adicionales del tracto urinario. (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C).

16. En pacientes con microhematuria que tienen antecedentes familiares de carcinoma de células renales o un síndrome de tumor renal genético conocido, los médicos deben realizar imágenes del tracto superior independientemente de la categoría de riesgo. (Opinión experta).

 > Marcadores urinarios

17. Los médicos no deben usar citología de orina o marcadores tumorales basados en orina en la evaluación inicial de pacientes con microhematuria. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado C).

18. Los médicos pueden obtener citología de orina para pacientes con microhematuria persistente después de un examen negativo que tienen síntomas de evacuación irritantes o factores de riesgo de carcinoma in situ. (Opinión experta).

 > Seguimiento

19. En pacientes con una evaluación negativa de hematuria, los médicos pueden obtener un análisis de orina repetido dentro de los 12 meses. (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C).

20. Para los pacientes con una evaluación previa de hematuria negativa y posterior análisis de orina negativo, los médicos pueden suspender la evaluación adicional de microhematuria. (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C).

21. Para los pacientes con una evaluación previa de hematuria negativa que tienen microhematuria persistente o recurrente en el momento del análisis de orina repetido, los médicos deben participar en la toma de decisiones compartidas sobre la necesidad de una evaluación adicional. (Opinión experta).

22. Para los pacientes con una evaluación previa de hematuria negativa que desarrollan hematuria macroscópica, aumento significativo en el grado de microhematuria o nuevos síntomas urológicos, los médicos deben iniciar una evaluación adicional. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C).