unes, 3 de noviembre de 2008
Un alto índice de sospecha
En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van dando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos datos que se le van proporcionando, de una manera homóloga al proceso diagnóstico de la práctica real de la medicina.
Una mujer de 26 años con enfermedad renal terminal por glomerulonefritis membranoproliferativa se presentó a la consulta con una historia de fiebre intermitente de 2 semanas de duración, con temperaturas de hasta 39 °C. Ella había recibido su segundo transplante renal cadavérico 11 meses antes.
Las consideraciones diagnósticas en un paciente febril quien ha recibido un transplante de órgano, incluyen: infección, rechazo, trastorno proliferativo post transplante, y la reaparición de la enfermedad inflamatoria que resultó en fallo renal y posterior transplante. En esta paciente, tanto las infecciones adquiridas en la comunidad, como las infecciones oportunistas asociadas con inmunosupresión merecen consideración; el diagnóstico diferencial de estos últimos procesos debería tener en cuenta las características epidemiológicas del paciente (por ej historia de viajes)y datos clínicos y de laboratorio adicionales. La fiebre causada por rechazo celular del transplante es a menudo acompañada por disfunción del órgano, tanto que un aumento de la creatinina junto a fiebre debería hacernos sospechar esta posibilidad. Los trastornos linfoproliferativos post transplante, que pueden ocurrir 6 semanas o más después del transplante, es también otra posibilidad. Si esta paciente hubiera recibido tratamiento para episodios previos de rechazo, esto la expondría a una probabilidad mayor a sufrir este tipo de procesos.
La paciente había recibido su primer transplante 10 años antes de la presentación actual; ella había recibido el segundo transplante como resultado de un fallo en el injerto debido a un rechazo crónico. Dos semanas antes de la presentación actual, ella había tenido fiebre casi diariamente; la fiebre estaba asociada a mialgias difusas, sudoración profusa y escalofrios. Fue evaluada por su clínico local, quien no pudo demostrar una causa infecciosa obvia; no se le prescribió ningún tratamiento. La paciente reportó malestar generalizado y pérdida de 1,4 kg de peso desde el inicio de la fiebre. Además, notó leve inflamacióny eritema no doloroso en su dedo índice izquierdo, que había comenzado 1 semana antes de la consulta actual. Reportó asimismo no haber estado en contacto con personas enfermas ni haber realizado viajes recientemente.
Mientras las mialgias no son específicas, si lo es la inflamación reciente de un dedo inflamadoy eritema en el marco del diagnóstico diferencial. Si las anormalidades parecen estar confinadas a la piel, el aspecto morfológico y semiológico se vuelve importante; un eritema bien demarcado implica celulitis, mientras que una lesión que no desaparece a la vitropresión aumenta la probabilidad de una lesión embólica (por ej endocarditis o enfermedad fúngica), o vasculitis. El tiempo de esta presentación, y la aparición de eritema una semana después de la fiebre argumenta fuertemente contra una de las causas usuales de celulitis por gram positivos. Ciertas infecciones oportunistas, tales como infección por nocardias o mycobacterium, pueden causar una infección indolente de partes blandas que mimetiza celulitis.
La medicación que ella tomaba era ciclosporina, micofenolato mofetil, prednisone (10 mg por día), propanolol, amlodipina y valaciclovir (prescripto en una sala de emergencias por probable vesícula herpética sin test confirmatorio). Aproximadamente seis semanas antesde la presentación, la paciente recibió un bolo de corticosteroides (250 mg de metilprednisona intravenosa por 3 días) como tratamiento de un rechazo celular agudo moderado. Ella estaba casada y no tenía hijos ni animales domésticos. Trabajaba como ayudante de veterinaria y había estado en contacto con varios animales domésticos, principalmente perros y gatos recientemente.
A pesar de la baja dosis de corticoides, la paciente debe ser considerada inmunodeprimida a la luz del tratamiento con otros dos agentes que inhiben la función de las células T y de la reciente dosis en bolo de metilprednisona para el rechazo. Los pacientes que reciben transplante de órganos sólidos están en riesgo aumentado de infección por herpes virus; un diagnóstico de vesícula herpética es posible, aunque el dedo no es un sitio común de reactivación herpética.
La historia ocupacional de la paciente es intrigante. Varias infecciones zoonóticas que pueden ser preocupantes en inmunodeprimidos son transmitidos por gatos. La toxoplasmosis es mas a menudo adquirida a través de la ingesta inadvertida de heces felinas y puede manifestarse con síntomas atípicos en pacientes transplantados. Los patógenos entéricos incluyen especies de salmonella y campylobacter; el últimodebe ser considerado especialmente, ya que una infección con cualquier variedad de campylobacter puede manifestarse como bacteriemia y celulitis migratoria, mas que como enteritis en pacientes inmunocomprometidos. Otra entidad transmitida por gatos, que es precedida por fiebre y afectación cutanea, es la infección con Bartonella henselae. Lo que produce es la angiomatosis bacilar, lesiones que típicamente no desaparecen con la vitropresión y tienen aspecto vascular, y que puede confundir con el sarcoma de Kaposi, otra complicación oportunista en pacientes transplantados en personas previamente expuestos a herpes virus humano tipo 8. El examen físico podría ayudar a distinguir entre estas posibilidades.
La temperatura de la paciente era de 37,2°C, su frecuencia cardiaca de 74 por minuto, la frecuencia respiratoria de 14 por minuto, y su tensión arterial de 96/50 mm Hg. Era una paciente delgada, pálida pero sin distress ni mal estado general. La orofaringe no mostraba exudados, y no había rigidez de nuca. El tórax era normal a la auscultación; los ruidos cardiacos eran regulares, y un soplo sistólico eyectivo grado 3/6 se auscultaba en el precordio.
El examen del abdomen no mostró anormalidades; en la del injerto renal, no se auscultaban soplos ni se palpaban frémitos, y tampoco la palpaci
ón del injerto despertaba dolor. Había múltiples ganglios linfáticosagrandados móviles, de consistencia duro elásticos en la axila izquierda, el mas grande de los cuales medía 2 cm de diámetro. No había ganglios epitrocleares ni claviculares. La piel era normal excepto por una pequeña lesión nodular, blanda, eritematosa de 8 mm de diámetro en la región media de la falange distal del dedo índice izquierdo (Figura 1).
El paciente tenía un recuento de blancos de 4000/mm3, con un conteo diferencial de 81% de neutrófilos, 12% de linfocitos, 3% de linfocitos, 3% de monocitosy 4% de eosinófilos. El hematocrito era de 22%, y las plaquetas de 125000/mm3. Los resultados de los tests de función hepática eran normales, y la LDH era de 156 U por litro. El nivel de creatinina fue de 2 mg/dl, similar a los niveles previamente observados, y los resultados de los análisis de orina fueron normales.
La tensión arterial baja aumenta las posibilidades de síndrome de sepsis debido a una infección oculta. El soplo cardiaco probablemente represente un soplo de hiperflujo debido a su anemia, pero, con una lesión inflamatoria digital distal, se debe considerar también la endocarditis. El aspecto anatómico y la localización de la lesión digital casi descartan la probabilidad de panadizo herpético. La diseminación hematógena bacteriana, fúngica o micobacteriana puede tener esa apariencia. El “tempo” de instalación del cuadro sugiere la presencia de de un organismo de crecimiento lento tal como bartonella y nocardia. Si la lesión fuese causada por inoculación directa, habría que pensar en ciertas mycobacterias (e.g., Mycobacterium marinum) y hongos ambientales tales como aspergillus o cryptococcus. Varios de estos organismos son relevantes en nuestra paciente dado su ocupación, asumiendo que tiene contacto con animales tales como peces, pájaros, gatos o perros.
Dado las anormalidades hematológicas, habría que considerar compromiso de la médula ósea con una infección diseminada. Las infecciones granulomatosas tales como enfermedades fúngicas (especialmente histoplasmosis y criptococosis) y enfermedades micobacterianas son las que con mas frecuencia afectan la médula ósea. La presencia de adenopatías puede tambien indicar infección diseminada o cáncer (e.g., linfoma).
Los cultivos de sangre y orina obtenidos en el ingreso, no mostraron desarrollo. Los resultados de tests sexológicos para virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), parvovirus B19, y bartonella fueron todos negativos para infección aguda; la PCR para EBV y CMV fueron también negativas. Un ecocardiograma transtorácico reveló una aorta bicúspide pero sin evidencias de endocarditis. La TAC de tórax, abdomen y pelvis reveló adenopatías axilares izquierdas sin otros hallazgos de importancias. Se interpretó que el cuadro de la paciente era un cuadro viral inespecífico. Se discontinuó el micofenolato mofetil y se le dio el alta coninstrucciones para un seguimiento cercano.
Lo clínicos deben ser cautelosos en la interpretaciónde los resultados de tests serológicos negativos en pacientes inmunodeprimidos. Estos pacientes pueden tener un componente de inmunodepresión humoral que deteriora la capacidad de desarrollar una respuesta de anticuerpos a una infección aguda o a una reactivación de una enfermedad previa. Así, la ausencia de anticuerpos IgM anti EBV oCMV, por ejemplo, podría tener un valor predictivo negativo limitado. Los estudios genómicos, o aquellos basados en antígenos son mas confiables en este contexto. La infección por Parvovirus B19, merece consideración debido a las citopenias hematológicas que presenta la paciente, aunque no explicarían los hallazgos de piel. La ausencia de parvovirus B 19 detectable en un estudio de PCR en sangre provee fuerte evidencia en contra de esta infección.
En este punto, no parece razonable atribuir la fiebre a una enfermedad viral mal definida. El contexto clínico, la duración de la enfermedad, y los hallazgos del examen físico, requieren evaluación adicional en busca de causas específicas y tratables. Dado que los tests no invasivos no han aportado evidencias en materia de diagnóstico, la evaluación histológica de la piel, de los ganglios o de la médula ósea, deben ser considerados.
Dos dias después del alta hospitalaria, la paciente fue reinternada, debido a fiebre pesistente, malestar general y anorexia. La pequeña lesión eritematosa del dedo índice izquierdo persistía sin cambios. Mientras duró su internación, la paciente siguió teniendo fiebre con picos de hasta 40,5°C. Los cultivos recogidos en su internación anterior permanecían estériles después de una semana de incubación. Los resultados de las siguientes investigaciones fueron todos negativos: hemocultivos, urocultivo,; PCR para herpesvirus humano tipo 6, CMV, EBV, hpatitisC, ehrlichia y babesia; tests serológicos para virus de la inmunodeficiencia humana, virs B, y toxoplasma; test urinario para histoplasma; y test para factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares. La eritrosedimentación y el nivel de proteina C reactiva cuantitativa fueron normales, y los resultados de un examen sérico por PCR para poliomavirus tipo BK (virus BK) fue positivo en un nivel de 5200 copias por ml
La reactivación del virus BK ocurre comúnmente en receptores de transplantes que están infectados con este agente; el síndrome clínico mas comúnmente asociado es la cistitis intersticial hemorrágica. Sería poco probable que la infección por virus BK explique todo el cuadro de la paciente. Un principio general en la evaluación de un paciente con fiebre de origen desconocido es enfocar y perseguir cualquier anormalidad focal. La biopsia de tejidos afectados podría ser un approach mas eficiente en este caso.
A esta altura del cuadro clínico habría que considerar un cuadro de infección diseminada con compromiso linfático y de médula ósea; la infección por bartonella es una posibilidad debido a la ocupación de la paciente y a la lesión de piel. Micobacterias y hongos no han sido aún descartadas como causas posibles; trastorno linfoproliferativo post transplante sería menos probable aunque posible.
El recuento de blancos de la paciente disminuyó a 900/mm3, con un conteo absoluto de neutrófilos de 200/mm3, el hematocrito disminuyó a 20% y el conteo de plaquetas a 75000/mm3. Una biopsia de médula ósea reveló una médula normocelular, sin elementos que hicieran pensar en infiltración neoplásica, infección por bacilos ácido alcohol resistentes, hongos u otras infecciones atípicas.
El examen de médula ósea tiene gran valor cuando se trata de diagnosticar infecciones granulomatosas tales como histoplasmosis o tuberculosis, cuando hay alteraciones en los conteos de sangre periférica. El resultado debe interpretarse con cautela en este caso en particular, debido a que la terapia inmunosupresora puede enmascarar pistas histológicas importantes, particularmente granulomas e infiltrados linfocitarios sugestivos de enfermedad linfoproliferativa.
El examen de una muestra de ganglio axilar obtenida por punción reveló proliferación vascular que impresionaba morfológicamente benigna. Sin embargo, la posibilidad de cancer no pudo ser definitivamente descartada debido a que la muestra fue insuficiente para ello.
La proliferación vascular vista en el aspirado de ganglio debe ser investigada mas en profundidad con una biopsia escisional. Los diagnósticos sugeridos por la proliferación vascular son: sarcoma de Kaposi, linfadenopatía angioinmunoblástica y bartonelosis. Una muestra de mayor tamaño sería necesaria para demostrar los hallazgos típicos en el sarcoma de Kaposi como la proliferación vascular don extravasación de eritrocitos. Cuando el sarcoma de Kaposi afecta los ganglios u otras vísceras, la fiebre puede ser un signo prominente. En la linfadenopatía angioinmunoblástica, uno de los trastornos linfoproliferativosatípicos que a menudo se asocian a oncogénesis viral, los síntomas sistémicos son comunes. Finalmente, el compromiso linfático por bartonela debe ser fácilmente demostrable en el examen de un ganglio linfático si la tinción es apropiada para el organismo causal. La bartonelosis y el sarcoma de Kaposi diseminado pueden ser muy difíciles de distinguir entre si sin una biopsia, aunque parecería que la probabilidad de padecer el primer trastorno (bartonelosis) es mayor, dada la ocupación de la paciente y la relativamente baja probabilidad de infección previa por herpes virus humano tipo 8Cual es el diagnóstico?
Una mujer de 26 años con enfermedad renal terminal por glomerulonefritis membranoproliferativa se presentó a la consulta con una historia de fiebre intermitente de 2 semanas de duración, con temperaturas de hasta 39 °C. Ella había recibido su segundo transplante renal cadavérico 11 meses antes.
Las consideraciones diagnósticas en un paciente febril quien ha recibido un transplante de órgano, incluyen: infección, rechazo, trastorno proliferativo post transplante, y la reaparición de la enfermedad inflamatoria que resultó en fallo renal y posterior transplante. En esta paciente, tanto las infecciones adquiridas en la comunidad, como las infecciones oportunistas asociadas con inmunosupresión merecen consideración; el diagnóstico diferencial de estos últimos procesos debería tener en cuenta las características epidemiológicas del paciente (por ej historia de viajes)y datos clínicos y de laboratorio adicionales. La fiebre causada por rechazo celular del transplante es a menudo acompañada por disfunción del órgano, tanto que un aumento de la creatinina junto a fiebre debería hacernos sospechar esta posibilidad. Los trastornos linfoproliferativos post transplante, que pueden ocurrir 6 semanas o más después del transplante, es también otra posibilidad. Si esta paciente hubiera recibido tratamiento para episodios previos de rechazo, esto la expondría a una probabilidad mayor a sufrir este tipo de procesos.
La paciente había recibido su primer transplante 10 años antes de la presentación actual; ella había recibido el segundo transplante como resultado de un fallo en el injerto debido a un rechazo crónico. Dos semanas antes de la presentación actual, ella había tenido fiebre casi diariamente; la fiebre estaba asociada a mialgias difusas, sudoración profusa y escalofrios. Fue evaluada por su clínico local, quien no pudo demostrar una causa infecciosa obvia; no se le prescribió ningún tratamiento. La paciente reportó malestar generalizado y pérdida de 1,4 kg de peso desde el inicio de la fiebre. Además, notó leve inflamacióny eritema no doloroso en su dedo índice izquierdo, que había comenzado 1 semana antes de la consulta actual. Reportó asimismo no haber estado en contacto con personas enfermas ni haber realizado viajes recientemente.
Mientras las mialgias no son específicas, si lo es la inflamación reciente de un dedo inflamadoy eritema en el marco del diagnóstico diferencial. Si las anormalidades parecen estar confinadas a la piel, el aspecto morfológico y semiológico se vuelve importante; un eritema bien demarcado implica celulitis, mientras que una lesión que no desaparece a la vitropresión aumenta la probabilidad de una lesión embólica (por ej endocarditis o enfermedad fúngica), o vasculitis. El tiempo de esta presentación, y la aparición de eritema una semana después de la fiebre argumenta fuertemente contra una de las causas usuales de celulitis por gram positivos. Ciertas infecciones oportunistas, tales como infección por nocardias o mycobacterium, pueden causar una infección indolente de partes blandas que mimetiza celulitis.
La medicación que ella tomaba era ciclosporina, micofenolato mofetil, prednisone (10 mg por día), propanolol, amlodipina y valaciclovir (prescripto en una sala de emergencias por probable vesícula herpética sin test confirmatorio). Aproximadamente seis semanas antesde la presentación, la paciente recibió un bolo de corticosteroides (250 mg de metilprednisona intravenosa por 3 días) como tratamiento de un rechazo celular agudo moderado. Ella estaba casada y no tenía hijos ni animales domésticos. Trabajaba como ayudante de veterinaria y había estado en contacto con varios animales domésticos, principalmente perros y gatos recientemente.
A pesar de la baja dosis de corticoides, la paciente debe ser considerada inmunodeprimida a la luz del tratamiento con otros dos agentes que inhiben la función de las células T y de la reciente dosis en bolo de metilprednisona para el rechazo. Los pacientes que reciben transplante de órganos sólidos están en riesgo aumentado de infección por herpes virus; un diagnóstico de vesícula herpética es posible, aunque el dedo no es un sitio común de reactivación herpética.
La historia ocupacional de la paciente es intrigante. Varias infecciones zoonóticas que pueden ser preocupantes en inmunodeprimidos son transmitidos por gatos. La toxoplasmosis es mas a menudo adquirida a través de la ingesta inadvertida de heces felinas y puede manifestarse con síntomas atípicos en pacientes transplantados. Los patógenos entéricos incluyen especies de salmonella y campylobacter; el últimodebe ser considerado especialmente, ya que una infección con cualquier variedad de campylobacter puede manifestarse como bacteriemia y celulitis migratoria, mas que como enteritis en pacientes inmunocomprometidos. Otra entidad transmitida por gatos, que es precedida por fiebre y afectación cutanea, es la infección con Bartonella henselae. Lo que produce es la angiomatosis bacilar, lesiones que típicamente no desaparecen con la vitropresión y tienen aspecto vascular, y que puede confundir con el sarcoma de Kaposi, otra complicación oportunista en pacientes transplantados en personas previamente expuestos a herpes virus humano tipo 8. El examen físico podría ayudar a distinguir entre estas posibilidades.
La temperatura de la paciente era de 37,2°C, su frecuencia cardiaca de 74 por minuto, la frecuencia respiratoria de 14 por minuto, y su tensión arterial de 96/50 mm Hg. Era una paciente delgada, pálida pero sin distress ni mal estado general. La orofaringe no mostraba exudados, y no había rigidez de nuca. El tórax era normal a la auscultación; los ruidos cardiacos eran regulares, y un soplo sistólico eyectivo grado 3/6 se auscultaba en el precordio.
El examen del abdomen no mostró anormalidades; en la del injerto renal, no se auscultaban soplos ni se palpaban frémitos, y tampoco la palpaci
ón del injerto despertaba dolor. Había múltiples ganglios linfáticosagrandados móviles, de consistencia duro elásticos en la axila izquierda, el mas grande de los cuales medía 2 cm de diámetro. No había ganglios epitrocleares ni claviculares. La piel era normal excepto por una pequeña lesión nodular, blanda, eritematosa de 8 mm de diámetro en la región media de la falange distal del dedo índice izquierdo (Figura 1).El paciente tenía un recuento de blancos de 4000/mm3, con un conteo diferencial de 81% de neutrófilos, 12% de linfocitos, 3% de linfocitos, 3% de monocitosy 4% de eosinófilos. El hematocrito era de 22%, y las plaquetas de 125000/mm3. Los resultados de los tests de función hepática eran normales, y la LDH era de 156 U por litro. El nivel de creatinina fue de 2 mg/dl, similar a los niveles previamente observados, y los resultados de los análisis de orina fueron normales.
La tensión arterial baja aumenta las posibilidades de síndrome de sepsis debido a una infección oculta. El soplo cardiaco probablemente represente un soplo de hiperflujo debido a su anemia, pero, con una lesión inflamatoria digital distal, se debe considerar también la endocarditis. El aspecto anatómico y la localización de la lesión digital casi descartan la probabilidad de panadizo herpético. La diseminación hematógena bacteriana, fúngica o micobacteriana puede tener esa apariencia. El “tempo” de instalación del cuadro sugiere la presencia de de un organismo de crecimiento lento tal como bartonella y nocardia. Si la lesión fuese causada por inoculación directa, habría que pensar en ciertas mycobacterias (e.g., Mycobacterium marinum) y hongos ambientales tales como aspergillus o cryptococcus. Varios de estos organismos son relevantes en nuestra paciente dado su ocupación, asumiendo que tiene contacto con animales tales como peces, pájaros, gatos o perros.
Dado las anormalidades hematológicas, habría que considerar compromiso de la médula ósea con una infección diseminada. Las infecciones granulomatosas tales como enfermedades fúngicas (especialmente histoplasmosis y criptococosis) y enfermedades micobacterianas son las que con mas frecuencia afectan la médula ósea. La presencia de adenopatías puede tambien indicar infección diseminada o cáncer (e.g., linfoma).
Los cultivos de sangre y orina obtenidos en el ingreso, no mostraron desarrollo. Los resultados de tests sexológicos para virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), parvovirus B19, y bartonella fueron todos negativos para infección aguda; la PCR para EBV y CMV fueron también negativas. Un ecocardiograma transtorácico reveló una aorta bicúspide pero sin evidencias de endocarditis. La TAC de tórax, abdomen y pelvis reveló adenopatías axilares izquierdas sin otros hallazgos de importancias. Se interpretó que el cuadro de la paciente era un cuadro viral inespecífico. Se discontinuó el micofenolato mofetil y se le dio el alta coninstrucciones para un seguimiento cercano.
Lo clínicos deben ser cautelosos en la interpretaciónde los resultados de tests serológicos negativos en pacientes inmunodeprimidos. Estos pacientes pueden tener un componente de inmunodepresión humoral que deteriora la capacidad de desarrollar una respuesta de anticuerpos a una infección aguda o a una reactivación de una enfermedad previa. Así, la ausencia de anticuerpos IgM anti EBV oCMV, por ejemplo, podría tener un valor predictivo negativo limitado. Los estudios genómicos, o aquellos basados en antígenos son mas confiables en este contexto. La infección por Parvovirus B19, merece consideración debido a las citopenias hematológicas que presenta la paciente, aunque no explicarían los hallazgos de piel. La ausencia de parvovirus B 19 detectable en un estudio de PCR en sangre provee fuerte evidencia en contra de esta infección.
En este punto, no parece razonable atribuir la fiebre a una enfermedad viral mal definida. El contexto clínico, la duración de la enfermedad, y los hallazgos del examen físico, requieren evaluación adicional en busca de causas específicas y tratables. Dado que los tests no invasivos no han aportado evidencias en materia de diagnóstico, la evaluación histológica de la piel, de los ganglios o de la médula ósea, deben ser considerados.
Dos dias después del alta hospitalaria, la paciente fue reinternada, debido a fiebre pesistente, malestar general y anorexia. La pequeña lesión eritematosa del dedo índice izquierdo persistía sin cambios. Mientras duró su internación, la paciente siguió teniendo fiebre con picos de hasta 40,5°C. Los cultivos recogidos en su internación anterior permanecían estériles después de una semana de incubación. Los resultados de las siguientes investigaciones fueron todos negativos: hemocultivos, urocultivo,; PCR para herpesvirus humano tipo 6, CMV, EBV, hpatitisC, ehrlichia y babesia; tests serológicos para virus de la inmunodeficiencia humana, virs B, y toxoplasma; test urinario para histoplasma; y test para factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares. La eritrosedimentación y el nivel de proteina C reactiva cuantitativa fueron normales, y los resultados de un examen sérico por PCR para poliomavirus tipo BK (virus BK) fue positivo en un nivel de 5200 copias por ml
La reactivación del virus BK ocurre comúnmente en receptores de transplantes que están infectados con este agente; el síndrome clínico mas comúnmente asociado es la cistitis intersticial hemorrágica. Sería poco probable que la infección por virus BK explique todo el cuadro de la paciente. Un principio general en la evaluación de un paciente con fiebre de origen desconocido es enfocar y perseguir cualquier anormalidad focal. La biopsia de tejidos afectados podría ser un approach mas eficiente en este caso.
A esta altura del cuadro clínico habría que considerar un cuadro de infección diseminada con compromiso linfático y de médula ósea; la infección por bartonella es una posibilidad debido a la ocupación de la paciente y a la lesión de piel. Micobacterias y hongos no han sido aún descartadas como causas posibles; trastorno linfoproliferativo post transplante sería menos probable aunque posible.
El recuento de blancos de la paciente disminuyó a 900/mm3, con un conteo absoluto de neutrófilos de 200/mm3, el hematocrito disminuyó a 20% y el conteo de plaquetas a 75000/mm3. Una biopsia de médula ósea reveló una médula normocelular, sin elementos que hicieran pensar en infiltración neoplásica, infección por bacilos ácido alcohol resistentes, hongos u otras infecciones atípicas.
El examen de médula ósea tiene gran valor cuando se trata de diagnosticar infecciones granulomatosas tales como histoplasmosis o tuberculosis, cuando hay alteraciones en los conteos de sangre periférica. El resultado debe interpretarse con cautela en este caso en particular, debido a que la terapia inmunosupresora puede enmascarar pistas histológicas importantes, particularmente granulomas e infiltrados linfocitarios sugestivos de enfermedad linfoproliferativa.
El examen de una muestra de ganglio axilar obtenida por punción reveló proliferación vascular que impresionaba morfológicamente benigna. Sin embargo, la posibilidad de cancer no pudo ser definitivamente descartada debido a que la muestra fue insuficiente para ello.
La proliferación vascular vista en el aspirado de ganglio debe ser investigada mas en profundidad con una biopsia escisional. Los diagnósticos sugeridos por la proliferación vascular son: sarcoma de Kaposi, linfadenopatía angioinmunoblástica y bartonelosis. Una muestra de mayor tamaño sería necesaria para demostrar los hallazgos típicos en el sarcoma de Kaposi como la proliferación vascular don extravasación de eritrocitos. Cuando el sarcoma de Kaposi afecta los ganglios u otras vísceras, la fiebre puede ser un signo prominente. En la linfadenopatía angioinmunoblástica, uno de los trastornos linfoproliferativosatípicos que a menudo se asocian a oncogénesis viral, los síntomas sistémicos son comunes. Finalmente, el compromiso linfático por bartonela debe ser fácilmente demostrable en el examen de un ganglio linfático si la tinción es apropiada para el organismo causal. La bartonelosis y el sarcoma de Kaposi diseminado pueden ser muy difíciles de distinguir entre si sin una biopsia, aunque parecería que la probabilidad de padecer el primer trastorno (bartonelosis) es mayor, dada la ocupación de la paciente y la relativamente baja probabilidad de infección previa por herpes virus humano tipo 8Cual es el diagnóstico?
Una biopsia escisional de un ganglio axilar fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico mostró múltiples nódulos coalescentes de vasos sanguineos en proliferación rodeados por depósitos de material amorfo, gran
ular y eosinofílico (figura 2). Una coloración de Warthin-Starry reveló que los depósitos amorfos eran agregados de pequeñas bacterias con forma bacilar (figura 3); los resultados de estudios ulteriores con tinciones especiales para bacilos ácido alcohol resistentes y hongos fueron negativos. Esos hallazgos fueron diagnósticos de angiomatosis bacilar.La paciente permaneció febril persistentemente hasta que se comenzó tratamiento con levofloxacina oral. Los tests serológicos repetidos para bartonela, que habían sido negativos al principio de la enfermedad actual fueron obtenidos 3 semanas después. Mientras los títulos de IgM tanto para
Bartonela henselae como para Bartonela quintana permanecieron normales (rango normal <1/20),>1/1024. Dos semanas después de comenzada la terapia antibiótica, la paciente reportó que sus síntomas habían mejorado, y la lesión del dedo y las adenopatías habían desaparecido.
Este caso destaca las potenciales limitacionesde algunos tests diagnósticos para infecciones oportunistas, especialmente en pacientes inmunosuprimidos. No solo las evaluaciones genómicas y séricas son extremadamente caras; la PCR arrojó un resultado positivo para poliomavirus no relacionada con el diagnóstico, y el test serológico inicial arrojó un resultado falso negativo para bartonela. Los exámenes histológicos y microbiológicos de los tejidos clínicamente afectados fueron requeridos aun cuando los resultados de los tests serológicos eran negativos.
Comentario:Fiebre de origen desconocido es definida como temperature de 38,3 ºC o mas, en varias ocasiones en un período de mas de tres semanas, acompañado de ausencia de diagnóstico después de tres dias de investigación en paciente internado o ambulatorio. La mayoría de los casos son causados por infecciones, tumores y varias enfermedades inflamatorias no infecciosas. Sin embargo, el espectro de enfermedades en inmunodeprimidos que se presentan con fiebre de origen desconocido incluye infecciones más a menudo que otras enfermedades. El riesgo aumentado de detrioro rápido de deterioro clínico en pacientes inmunocomprometidos que se presentan con fiebre hace que debamos ser rápidos en descubrir el diagnóstico. Errores en el procesamiento de la información disponible durante la evaluación diagnóstica puede resultar en demoras en el diagnóstico o errores de los mismos como ocurrió en el caso bajo discusión.
El impedimento en arribar a un diagnóstico más oportuno en este caso fue la excesiva expectativa diagnóstica en tests no invasivos en vez de realizar directamente una biopsia tisular de entrada. Como destacó el médico que discutió el caso, el hallazgo de una lesión eritematosa en el dedo índice de la mano izquierda o de una adenopatía en la axila ipsilateral hubieran requerido evaluación directa. Los resultados negativos de los tests serológicos redujeron marcadamente la sospecha de bartonelosis en los médicos tratantes y esto hizo que se difiriera la biopsia y la terapia adecuada.
Varios aspectos en el desafio diagnóstico merecen consideración. Los tests serológicos e inmunológicos tienen un valor predictivo bajo para la evaluación de fiebre de origen desconocido, debido a la baja prevalencia de los trastornos que se buscan. Aun con tests de alta especificidad, la tasa de resultados falsos positivos permanece inaceptablemente alta. La positividad de la PCR para virus BK provee un ejemplo de este principio general. Inversamente, un ejemplo de fenómeno opuesto ocurrió en la búsqueda de infección por bartonela (debido a que existía una alta probabilidad de pretest en esta infeccióny un resultado falso negativo).
Aunque ellos son usados comúnmente para la investigación de la posibilidad de infección por bartonela, los tests serológicos tienen variables sensibilidades y especificidades. Esas discrepancias estan probablemente relacionadas a diferencias en la disponibilidad de tests y al sesgo de espectro, que puede ocurrir cuando un test diagnóstico es usado en pacientes de diferentes características de aquellos de la población de referencia en que las características del test fueron definidas. El médico que discutió el caso, enfatizó correctamente el bajo valor predictivo de los tests serológicos, dado que la respuesta de anticuerpos del paciente está probablemente bloqueada debido al deterioro de la funciónde las células T. Aunque los resultados de los hemocultivos fueron también negativos, el rédito de este procedimiento es generalmente bajo.
Un test de PCR está disponible para bartonela, pero requiere muestra de tejidos. En este caso, el examen de PCR de la biopsia podría haber realizado el diagnóstico más tempranamente. El diagnóstico de angiomatosis bacilar a menudo requiere biopsia de lesiones tisulares y subsecuentes detección de las características histopatológicas típicas o la identificación del bacilo por la tinción de Warthin-Starry o microscopía electrónica.
Tanto B. henselae como B. quintana se han asociado a la enfermedad por arañazo de gato, angiomatosis bacilar, peliosis bacilar, esplenitis, osteomielitis, bacteriemia y endocarditis.
Mientras la enfermedad por arañazo de gato afecta mas a menudo gente joven y sana, la angiomatosis bacilar ocurre predominantemente en pacientes con SIDA. Se han descripto casos también en receptores de transplantes de órganos asi como en inmunocompetentes. La exposición ocurre usualmente a través de arañazo o mordedura de gato. Esta paciente estuvo probablemente expuesta a estos episodios por su trabajo como asistente de veterinaria.
Los pacientes con angiomatosis bacilar a menudo se presenta con lesiones proliferativas vasculares cutaneas o subcutaneas como la paciente discutida en este artículo. Estas lesiones son dificultosas de distinguir del sarcoma de Kaposi. Las lesiones extracutaneas pueden afectar hueso, superficies mucosas, sistema nervioso central, y aun la médula ósea, proveyendo una potencial explicación a la pancitopenia de esta paciente.
Aunque los hemocultivos estaban estériles, un síndrome bacteriémico probablemente explique la presentación del cuadro en este caso de forma insidiosa y con una prolongada constelación de síntomas. En general, el tratamiento precoz de la angiomatosis bacilar puede prevenir la enfermedad y la muerte asociada a la enfermedad progresiva.
A pesar del reconocimiento temprano de la infección por bartonela como causa potencial de fiebre de origen desconocido, los médicos tratantes en este caso optaron por investigaciones no invasivas de la infección. La apropiada interpretación de los tests serológicos negativos en una paciente inmunosuprimida requiere que un alto índice de sospecha sea mantenido para insistir y profundizar en los procedimientos diagnósticos
Fuente
Department Pediatrics, University of Michigan Medical School, Ann Arbor; the Department of Medicine, University of California, School of Medicine; and the Department of Veterans Health Services Research and Development Center, Department of Internal Medicine, University of Michigan — both in Ann Arbor. ----------------------------------------------------------------------------------
El impedimento en arribar a un diagnóstico más oportuno en este caso fue la excesiva expectativa diagnóstica en tests no invasivos en vez de realizar directamente una biopsia tisular de entrada. Como destacó el médico que discutió el caso, el hallazgo de una lesión eritematosa en el dedo índice de la mano izquierda o de una adenopatía en la axila ipsilateral hubieran requerido evaluación directa. Los resultados negativos de los tests serológicos redujeron marcadamente la sospecha de bartonelosis en los médicos tratantes y esto hizo que se difiriera la biopsia y la terapia adecuada.
Varios aspectos en el desafio diagnóstico merecen consideración. Los tests serológicos e inmunológicos tienen un valor predictivo bajo para la evaluación de fiebre de origen desconocido, debido a la baja prevalencia de los trastornos que se buscan. Aun con tests de alta especificidad, la tasa de resultados falsos positivos permanece inaceptablemente alta. La positividad de la PCR para virus BK provee un ejemplo de este principio general. Inversamente, un ejemplo de fenómeno opuesto ocurrió en la búsqueda de infección por bartonela (debido a que existía una alta probabilidad de pretest en esta infeccióny un resultado falso negativo).
Aunque ellos son usados comúnmente para la investigación de la posibilidad de infección por bartonela, los tests serológicos tienen variables sensibilidades y especificidades. Esas discrepancias estan probablemente relacionadas a diferencias en la disponibilidad de tests y al sesgo de espectro, que puede ocurrir cuando un test diagnóstico es usado en pacientes de diferentes características de aquellos de la población de referencia en que las características del test fueron definidas. El médico que discutió el caso, enfatizó correctamente el bajo valor predictivo de los tests serológicos, dado que la respuesta de anticuerpos del paciente está probablemente bloqueada debido al deterioro de la funciónde las células T. Aunque los resultados de los hemocultivos fueron también negativos, el rédito de este procedimiento es generalmente bajo.
Un test de PCR está disponible para bartonela, pero requiere muestra de tejidos. En este caso, el examen de PCR de la biopsia podría haber realizado el diagnóstico más tempranamente. El diagnóstico de angiomatosis bacilar a menudo requiere biopsia de lesiones tisulares y subsecuentes detección de las características histopatológicas típicas o la identificación del bacilo por la tinción de Warthin-Starry o microscopía electrónica.
Tanto B. henselae como B. quintana se han asociado a la enfermedad por arañazo de gato, angiomatosis bacilar, peliosis bacilar, esplenitis, osteomielitis, bacteriemia y endocarditis.
Mientras la enfermedad por arañazo de gato afecta mas a menudo gente joven y sana, la angiomatosis bacilar ocurre predominantemente en pacientes con SIDA. Se han descripto casos también en receptores de transplantes de órganos asi como en inmunocompetentes. La exposición ocurre usualmente a través de arañazo o mordedura de gato. Esta paciente estuvo probablemente expuesta a estos episodios por su trabajo como asistente de veterinaria.
Los pacientes con angiomatosis bacilar a menudo se presenta con lesiones proliferativas vasculares cutaneas o subcutaneas como la paciente discutida en este artículo. Estas lesiones son dificultosas de distinguir del sarcoma de Kaposi. Las lesiones extracutaneas pueden afectar hueso, superficies mucosas, sistema nervioso central, y aun la médula ósea, proveyendo una potencial explicación a la pancitopenia de esta paciente.
Aunque los hemocultivos estaban estériles, un síndrome bacteriémico probablemente explique la presentación del cuadro en este caso de forma insidiosa y con una prolongada constelación de síntomas. En general, el tratamiento precoz de la angiomatosis bacilar puede prevenir la enfermedad y la muerte asociada a la enfermedad progresiva.
A pesar del reconocimiento temprano de la infección por bartonela como causa potencial de fiebre de origen desconocido, los médicos tratantes en este caso optaron por investigaciones no invasivas de la infección. La apropiada interpretación de los tests serológicos negativos en una paciente inmunosuprimida requiere que un alto índice de sospecha sea mantenido para insistir y profundizar en los procedimientos diagnósticos
Fuente
Department Pediatrics, University of Michigan Medical School, Ann Arbor; the Department of Medicine, University of California, School of Medicine; and the Department of Veterans Health Services Research and Development Center, Department of Internal Medicine, University of Michigan — both in Ann Arbor. ----------------------------------------------------------------------------------
